沉寂二十年，一朝翻红：老靶点CD2的第二春

2003年，一款名为阿法赛特（alefacept）的融合蛋白成为全球首-个获FDA批准治疗银屑病的生物药，它瞄准的靶点是CD2。2011年，随着生产方停售、产品撤市，这个靶点一度淡出新药研发的主流视野。

二十多年后，剧情反转：CD2 CAR-T在T细胞恶性肿瘤临床前模型中展现出显著抗肿瘤活性；首-个整合CD2共刺激的三特异性抗体进入人体（EVOLVE104）；2026年6月，Evotec团队在mAbs上报道的CD2共刺激双抗，让实体瘤TCE疗法看到了绕开毒性的新路径；而在移植和自身免疫病领域，一款抗CD2单抗已推进至IIb期临床。

一个过气靶点，为什么突然被重新押注？这篇文章带你读懂CD2。

CD2的资历，比绝大多数现役热门靶点都老。

20世纪80年代初，科学家用单克隆抗体逐一“封闭”细胞毒性T细胞的杀伤功能，从中筛出一批关键分子。1982年Sanchez-Madrid等人报告的抗体组合中，就同时包含了LFA-1、LFA-2（即CD2）和LFA-3（即CD58）。到1986–1987年，CD2与CD58被确认为受体–配体关系——这也是免疫学史上第一个被明确定义的异亲型（heterophilic）细胞黏附系统^[1]。

从分子身份看，CD2属于免疫球蛋白超家族跨膜糖蛋白，表达于几乎所有成熟T淋巴细胞、胸腺细胞和NK细胞，并且在活化的效应T细胞和记忆T细胞上表达更高；它的配体CD58则广泛分布于抗原提呈细胞（APC）及多种组织细胞表面。在人类中，CD58是CD2的主要天然配体；而小鼠缺失CD58，CD2主要与CD48结合。因此，CD2–CD58轴存在重要的物种差异，常用小鼠模型不能直接复现人CD2–CD58相互作用^[1–3] 。

CD2的配体系统与物种差异（A）人与小鼠CD2/CD58/CD48/CD59系统的物种差异——人源中CD2–CD58是主要配体–受体对，小鼠体内CD58基因缺失、CD2改与CD48结合；（B）T细胞活化后CD2表面表达上调、细胞间黏附增强 ^[2] 。

T细胞活化需要双重信号：TCR识别MHC–抗原肽提供“信号1”，共刺激受体提供“信号2”。提到信号2，大多数人第一反应是CD28。但CD2–CD58这条轴，是另一条长期被低估的共刺激–黏附通路。

T细胞与靶细胞接触后，接触面上会组装出分层有序的“免疫突触”。CD2–CD58复合物不仅参与突触中央区，还会在突触外缘聚集成一圈“花冠”（corolla）结构——研究显示，corolla中的CD2–CD58信号放大能力强于突触中央区，能显著增强TCR信号通路和钙离子内流，进而支持IL-2等细胞因子的产生；而PD-1侵入corolla则会削弱这一放大效应^[2]。

这条通路还有一个被低估的价值：在肿瘤微环境和慢性感染中广泛存在的CD28阴性CD8⁺ T细胞——一群在老年患者和实体瘤中占比突出的细胞毒性T细胞——无法通过CD28–B7通路获得共刺激，CD2–CD58就成了它们重要的共刺激来源^[12]。

一句话总结：CD2–CD58既是让T细胞“抓得稳”的黏附分子，也是让它“打得狠”的信号放大器。

免疫突触的SMAC分区与CD2–CD58“花冠”（corolla）结构：（A）CD2–CD58相互作用提供T细胞活化所需的第二信号、辅助TCR介导的刺激；（C）免疫突触分为中央/外周/远端超分子活化簇，CD2–CD58在pSMAC与dSMAC之间形成环状的“花冠”结构^[2]。

如果肿瘤细胞中CD58表达缺失会怎样？——T细胞握不上手，第二信号失灵。

这不是假设。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，约四分之一的病例存在CD58的突变或表达缺失，而CD58改变与CD19 CAR-T治疗预后更差相关^[4]。2022年发表于Blood Advances的研究进一步证实，肿瘤细胞CD58缺失会直接造成CAR-T细胞功能受损^[5]。

机制上，2023年的一项黑色素瘤研究给出了清晰的机制解释：CD58与PD-L1竞争同一个“稳定蛋白”CMTM6，CD58缺失不仅削弱T细胞活化与浸润，还会同步抬高PD-L1蛋白水平——一步失守，双重打击；该研究同时显示，肿瘤CD58状态可预测免疫检查点抑制剂的治疗反应^[7]。

如果说肿瘤通过丢失 CD58 逃避免疫，那么自身免疫病则展示了 CD58 表达量的另一端 —— 表达不足也会打破免疫稳态。CD58基因座是多发性硬化（MS）最重要的非HLA风险位点之一，携带风险等位基因者的免疫细胞CD58 mRNA水平更低^[8]。同一个分子，肿瘤靠丢掉它逃避免疫，自免疾病却与它的表达量精细绑定——CD2–CD58轴的平衡，是免疫稳态的枢纽。

CD58缺失的双重打击：T细胞活化受损、PD-L1同步上调，CMTM6是两者的共同“稳定蛋白”^[7]。

T细胞恶性肿瘤长期以来缺乏理想靶点——肿瘤细胞和正常T细胞表面标志高度相似，CAR-T会发生自相残杀（fratricide）。CD2正在改写这一格局：宾大团队对临床样本的回顾分析显示，成人外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中CD2的免疫组化阳性率高达92.1%（82/89），远超当前热门的CD7（42.2%）^[9]。

工程化方案也已跑通：敲除CAR-T自身的CD2可避免fratricide，再敲除TCR防止移植物抗宿主病。华盛顿大学团队发现CD2敲除会削弱CAR-T的颗粒酶B、IFN-γ 等效应因子分泌，联用长效IL-7可逆转这一功能损耗^[10]。

CD2敲除本身也成了研究工具——它反过来证明了CD2信号对CAR-T功能不可或缺。基于这一认识，领域内已开始探索“PD-1–CD2开关受体”等绕开CD58缺失的改造策略^[6]。

CD3双特异性抗体（TCE）在血液瘤大获成功，但在实体瘤中受限于剂量毒性和共刺激不足——迄今仅有tarlatamab一款经典TCE获批实体瘤适应症。2026年6月，Evotec团队在mAbs报道了一种全新解法：基于一株“非阻断型”抗CD2抗体构建HER2×CD2双抗，与EpCAM×CD3TCE联用，由肿瘤提供锚点、由CD2提供共刺激。

在人源化小鼠模型中，低剂量TCE单药组9只小鼠仅1只达到完全缓解，联用HER2×CD2后9只中有8只达到完全缓解；更重要的是，这一策略能直接补偿肿瘤细胞CD58缺失造成的免疫逃逸，还能有效调动CD28阴性CD8⁺ T细胞，且细胞因子释放水平显著低于CD28类双抗——在疗效与安全性上均显示出优势^[11]。这项工作把“CD58缺失”从耐药机制变成了可干预的治疗窗口。

CD2的第一段制药故事始于自免：alefacept（LFA-3–Fc融合蛋白）2003年获批银屑病、2011年撤市，但靶向CD2治疗免疫疾病的思路从未中断^[14-15]。

如今接力的是两款在研产品。一是人源化抗CD2单抗siplizumab：它与CD2上区别于CD58结合位点的独特表位结合，兼具清除效应T细胞、富集Treg的双重机制，正在开展肾移植诱导治疗的IIb期临床（NCT07508787），此前还探索过1型糖尿病等适应症^[3,16-17]。二是第二代LFA-3融合蛋白SBT115301：利用CD2在效应T细胞高表达、在Treg和初始T细胞低表达的差异，实现记忆效应T细胞的选择性清除；I期健康人试验显示单次给药后效应记忆T细胞的下降可持续至第72天，耐受性良好^[13]。

四十多年前，CD2作为“黏附分子”被发现；二十年前，它成就了全球首-款银屑病生物药；今天，它同时出现在CAR-T的构建策略里、双抗的共刺激臂上和自免药物的管线中。

靶点没有过气，只有暂时没被读懂。当PD-1抑制剂把“刹车”的逻辑讲透，CD2–CD58正在把“油门”的逻辑补上——尤其是对CD28阴性T细胞占比突出的实体瘤和老年患者群体，这条人类等高等灵长类特有的信号轴，或许正是下一代免疫治疗的关键突破口。

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• 蛋白高纯度经SEC-MALS验证

The purity of Human CD2, His Tag (Cat. No. CD2-H5226) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 23-35 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human CD58, Fc Tag (Cat. No. LF3-H5256) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD2, His,Avitag (Cat. No. CD2-H82E6) with a linear range of 0.02-1.25 μg/mL (QC tested).

参考资料

[1] Dustin ML. Modular Design of Immunological Synapses and Kinapses.

[2] Zhang Y, et al. CD58 Immunobiology at a Glance. Front Immunol 2021.

[3] NCT05574335 (DESIGNATE) siplizumab临床方案。

[4] Born to survive: how cancer cells resist CAR T cell therapy.

[5] Yan X, et al. Blood Adv 2022.

[6] Carturan A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):504（第66届ASH年会摘要）. DOI:

[7] Ho P, Melms JC, et al. The CD58-CD2 axis is co-regulated with PD-L1 via CMTM6 and shapes anti-tumor immunity. Cancer Cell 2023;41:1207.

[8] Hecker M, et al. PLoS Genet 2019;15(2):e1007961.

[9] Angelos MG, et al. Blood 2023;142(Suppl 1):885（第65届ASH年会摘要）. DOI:

[10] Xiang J, et al. Leukemia 2023.

[11] Danquah W, et al. mAbs 2026;18(1):2684378.

[12] A potential prognostic marker for hematologic neoplasms: CD58.

[13] SBT115301二代LFA-3融合蛋白I期研究。

[14] AMEVIVE (alefacept) FDA说明书（DailyMed存档，2011-12版）。

[15] Hypersensitivity reactions to biologics（含alefacept市场撤市记录）。

[16] Siplizumab药物档案（Synapse，2026-09-07更新）。

[17] NCT07508787 siplizumab肾移植诱导治疗IIb期临床试验（公开记录）。