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肿瘤免疫治疗新通路——提高抗PD-1疗效

发布时间:2019-09-16 14:09 |  点击次数:

肿瘤免疫治疗特别是PD-1/PD-L1给肿瘤患者带来了福音,但是单独使用抗PD-1治疗实体瘤的效率只有20%左右。发现新的靶点、开发新的靶点药物才能占领市场优势。陈列平教授团队通过大量的研究发现明FGL1/LAG-3能协同PD-1/PD-L1治疗提到治疗效果,Siglec-15能与PD-1/PD-L1治疗互补从而有望实现1+1>2的治疗效果。

肿瘤免疫正常化

陈列平教授团队在《Cell》杂志上发表的A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization 一文中提出了“肿瘤免疫正常化”(Normalizing tumor immunity),文章中将免疫反应过程比作一条有流水的通道。在这个过程中,正常的免疫反应就是通道中正常通畅的水流。如果通道堵塞,通道将无法充分排水。在这种情况下,“增强”策略可以解释为增加通道的压力,以克服排水不足,但如果通道内压力增加太多,就会有破坏通道的风险。反之,“正常化”策略则会通过识别并解除阻塞以恢复正常水流,避免危及通道。而作为主流的抗癌靶向治疗方案,抗PD-1治疗,在原理上并不是增强免疫反应,而是把病人自身应该有的,但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。

 

现在经常所讲的免疫治疗药物,大多以PD-1/PD-L1为治疗靶点进行研发和生产。一旦癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合,就会使T细胞对癌细胞的识别关闭。然而实际上只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。这也就是说,一定还存在其他可以抑制免疫反应的通路来帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和攻击。本次我们将为大家简介两个重要的靶点:FGL-1与Siglec-15。

 

FGL1-LAG3能协同PD-1/PD-L1治疗提高疗效 

LAG-3(淋巴细胞活化基因3),是主要在活化T细胞表面发现的一种跨膜蛋白。与PD-1一样,作为传递抑制信号的受体,通过抑制T细胞的增殖、活化和效应功能,维持体内免疫稳态。2019年1月,陈列平教授在《Cell》上发表的研究成果证实了FGL1(Fibrinogen-like protein 1)是一种除MHC-II以外,LAG-3分子的另一种主要功能配体,揭示了一种新的免疫逃避机制。

临床检测发现,正常情况下,FGL1的表达仅局限于正常的肝脏和胰腺组织。与正常组织相比,肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、结直肠癌以及乳腺癌等多种实体肿瘤中FGL1的表达均上调,其中非小细胞肺癌的上调最为显著。进一步研究证实FGL1-LAG-3通路独立于PD-1/PD-L1通路抑制肿瘤免疫。研究人员在临床和动物模型上表明,阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用。

抗Siglec-15治疗能与PD-1/PD-L1疗法相互补充


使用OT-1小鼠和Siglec-15 KO小鼠,显示出Siglec-15对体内抗原特异性T细胞应答的抑制作用,该抑制作用依赖于IL-10。值得注意的是,Siglec-15-KO小鼠没有出现明显的身体异常,这与在正常组织中Siglec-15较低的表达观察结果一致,并暗示Siglec-15阻滞治疗的副作用较小。

 

总的来说,这些结果支持Siglec-15是标准化癌症免疫疗法的潜在新候选靶标。Siglec-15具有以下特征:(1)靶向在癌发生和肿瘤生长过程中介导适应性免疫抗性的机制;(2)免疫反应限制在肿瘤微环境中而不引起全身不良反应; (3)能够重置肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力。药渡信息展示,针对实体肿瘤的Siglec-15单抗(NC-318)目前已经进入临床二期试验,Siglec-15信号传导途径独立于PD-1相关免疫抑制通路,对于目前使用抗PD-1治疗效果不佳的癌症患者而言,抗Siglec-15 mAb的治疗提供了一种新的治疗方案。
 

快一步研发出免疫治疗药物就能早一步占领市场。高性能的Siglec-15蛋白更能助力于药物的研发,ACROBiosystems开发的Siglec-15蛋白活性经Cell based assay /BLI /SPR /ELISA技术实验验证,并且免费提供相应的protocol,更能帮助您缩短研发周期。
 

Cell based assay验证蛋白活性

Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No. SG5-H5253) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.46-0.54 μg/mL.

 

Biotinylated Human Siglec-15, Fc,Avitag (Cat. No. SG5-H82F5) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.48-0.57 μg/mL.

 

如果您有感兴趣的产品或者任何问题,都可以留言或通过下方的联系方式直接联系我们哦~

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Siglec-15蛋白Human种属
Cat. No. Product Description
SG5-H52H3 Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag
SG5-H5253 Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc Tag
SG5-H82F5 Biotinylated Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc, Avitag™
SG5-H82E9 Biotinylated Siglec-15 / CD33L3 Protein, His, Avitag™ (recommended for biopanning)

 

Siglec-15蛋白Mouse种属

 

SG5-M52H7 Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag

 

Siglec-15蛋白Cynomolgus种属
SG5-C52H6 Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag
SG5-C5253 Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc Tag

 

FGL1蛋白Human种属
Cat. No. Product Description
FG1-H52Hy FGL1 Protein, His Tag
FG1-H5258 FGL1 Protein, Fc Tag
FG1-H82F4 Biotinylated FGL1 Protein, Avitag™, Fc Tag
FG1-H82Ey Biotinylated FGL1 Protein, His, Avitag™

 

FGL1蛋白Cynomolgus/Rhesus macaque
FG1-C5269 FGL1 Protein, Fc Tag

 

参考资料

1.Sanmamed, M. F. et al., A Paradigm shift in cancer immunotherapy: From enhancement to normalization. Cell, 2018, 175, 313–326.

2.Wang, J. et al., Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell, 2019. 176(1-2), 334-347.

3.Wang J. et al., Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med. 2019 Apr;25(4), 656-666.

4.Cao G, et al., Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2019. 4:10.