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那些“非主流”的免疫治疗联合用药新靶点
791 人阅读发布时间：2020-12-14 16:27
前言
肿瘤免疫治疗就是通过药物激活肿瘤-免疫循环，恢复自身抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。目前常见的方法包括治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中投入使用或进行深入的临床研究，多个治疗药物已经获得美国FDA（Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。
目前的免疫治疗主要包括两类：
被动免疫疗法-利用免疫系统的效应细胞/分子直接攻击肿瘤细胞。此类别包括1）抗体偶联药物（ADC）靶向疗法；2）CAR-T/TCR-T疗法。
主动免疫疗法-通过调控内源的免疫调节机制/免疫激活机制，来增强放大免疫系统的激活，包括1）通过药干扰素等药物增强抗APC活性；2）通过抗体与药物增加T细胞的活化和扩增；3）强化免疫应答的效应阶段，使用离体刺激和扩增的肿瘤浸润T细胞（TILs，能渗透肿瘤内的T细胞）输注回癌症患者的过继细胞疗法。
现阶段临床应用最为成熟的肿瘤免疫疗法为免疫检查点抑制剂的应用。通过阻断抗体阻断免疫抑制通路，激活免疫细胞。现在最为成熟的是PD1/PDL1通路，CTLA-4通路。但是多年的临床结果显示目前最大的问题就是对待药物的响应率不够。除了几种高响应率的肿瘤如：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%）等。剩下的如非小细胞肺癌（20%），头颈癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%）等都响应率偏低。因此更多的临床策略就是寻找各种联用，来获得更好的治疗效果。
接下来我们看看今年又有哪些新靶点，可以为肿瘤的免疫治疗带来新的希望。
TREM2-从阿兹海默症到肿瘤
2020年8月11日发表在《CELL》杂志，题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy” 发现了可以增强肿瘤免疫疗法的新靶点TREM2。髓系细胞2中表达触发受体（TREM2）是由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞质部分构成的一种跨膜糖蛋白，与DAP12结合，起到信号转导功能。早期研究表明它与阿兹海默症的发展有重要的关联。但这篇文章却发现采用通过阻断TREM2蛋白增强了PD-1抗体的作用，从而完全消除了小鼠的肿瘤。这项研究发现表明阻断TREM2是增强抗肿瘤T细胞活性的有效手段，同时这或许也是一种新的联合疗法，可能使更多癌症患者更好地受益于免疫疗法。目前抗TREM2抗体主要应用与阿兹海默症的治疗，结合已有的报道在肿瘤联合治疗方面尽早布局占领研发优势或许是一个不错的策略。
（数据来源：药渡）
MARCO-从心脑血管到肿瘤
2020年11月23日发表在《PNAS》杂志，题为“Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells”的文章则发现了另一个潜在的可能靶点MARCO。胶原结构巨噬细胞受体（Macrophage Receptor With Collagenous Structure，MARCO)是巨噬细胞表面的一种清道夫受体（scavenger receptor，SR）。目前主要的研究领域集中在心血管疾病。来自瑞典Karolinska研究所和美国洛克菲勒大学的研究人员通过使用抗体靶向TAM上的模式识别受体MARCO，阻止TAM介导的免疫抑制，增强了NK细胞的活性以及对肿瘤的杀伤力，而且试验表明MARCO抗体与PD-1/L1抗体联用疗效更强。
总而言之，这项研究揭示了利用MARCO的单克隆抗体靶向免疫抑制性肿瘤微环境，可以增强NK细胞的活性和杀伤力。这可以成为组合癌症免疫疗法联合用药的另一种有前景的方法。
单纯的免疫检查点抑制剂的治疗目前已经很成熟，但是如何有效的针对多种不同的肿瘤进行治疗，联合用药会是一个非常重要的策略，而不断发现的新靶点，将会极大的推动这一策略的发展。
ACROBiosystems已针对TREM2开发了不同种属、不同标签的产品，适用于免疫、抗体筛选、SPR、细胞活性检测等实验。
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参考文献
1. Silke Eisinger el al. Targeting scavenger receptor MARCO on tumor-associated macrophages activates TRAIL-dependent tumor cell killing by natural killer cells [J]. PNAS, 2020
2.Omodei A S , Molgora M , Vermi W , et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy[J]. Cell, 2020