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VEGF家族：隐藏的强者
631 人阅读发布时间：2021-01-15 11:18
近日，康方药业的PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）做为进入临床的VEGF双抗引起了大家的关注。据报道AK112可在肿瘤组织局部特异性富集，进而阻断肿瘤局部的VEGF，解除免疫抑制的微环境，协同抑制PD-1的功能，解除肿瘤细胞对T细胞免疫反应的抑制，发挥最大的抗肿瘤作用。同期信达生物也公布了眼科抗VEGF-抗补体双靶点药物（IBI302）在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床结果，该药物可以阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；同时通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途。
VEGF都有些什么？
1989 年Farrara等将可以促进血管内皮细胞通透性的这类物质统一命名为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)。VEGF最开始的功能主要是促进血管内皮细胞增殖，血管形成以及血管通透性增加等作用，随着研究的深入，发现VEGF还具有免疫调节、神经保护、组织修复等多种功能。
VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PIGF等。通常我们研究的多为VEGF-A蛋白。VEGF-A基因转录形成的前体mRNA 通过可变剪接，可形成不同表达区间的VEGF-A 蛋白，分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等（图1）。其中VEGF165和VEGF121可以在大部分组织表达，而VEGF206 在正常组织中几乎不表达。由于VEGF参与许多疾病的发生，在很多恶性肿瘤均有VEGF 和其mRNA 表达，特别在肿瘤组织血管增生丰富的部位，因此成为药物开发的主要靶点。
图1. VEGF基因、VEGF前体mRNA及其蛋白形成的结构和受体结合位点的示意图
表1不同VEGF的功能及表达部位
VEGF 产生后主要通过旁分泌或自分泌途径作用于血管的生成，介导细胞的增殖与转移，这一系列的生物学功能必须是同受体（VEGF Receptor）结合才能实现的。VEGFR属酪氨酸激酶受体家族。目前主要有三种受体与VEGF 有关，包括VEGFRl（FLT - 1)，VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT- 4）。除了VEGFR，神经纤毛蛋白受体(neuropilins, NRPs) 与VEGF 也会有选择性的结合（图2）
图2. VEGF受体及其选择性配体
之前已经介绍过VEGFs是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在血管发生、维持及生成中发挥重要生理功能，具有诱导内皮细胞存活、增殖、迁移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。现在大家关注重点在于这一系列的蛋白对于肿瘤疾病的发生起到了什么作用，以及如何有效的阻断其生物学功能和免疫抑制作用。
肿瘤细胞高峰度表达VEGF165和VEGF120和VEGFR结合，激活了VEGFR信号通路。VEGF与VEGFR-1结合后激活转录因子NF-kB信号通路，从而抑制DC成熟。VEGFR-2 通过激活ERK 信号通路，从而诱导内皮细胞的增殖。另外，VEGFR-2 通过激活PI3K/AKT 信号通路，从而改变血管通透性并维持上皮细胞活性。最后，VEGFR-2 通过激活p38 信号通路，诱导内皮细胞的迁移。同时VEGF165还会与表皮细胞的NRP结合，进一步提高VEGFR-2介导的信号通路。
图3. 不同亚型VEGF-A与受体的结合
同时肿瘤细胞分泌的不同类型的VEGF可以和表皮细胞细胞膜上的三种VEGFR结合进而引起下游信号通路活化，在血管生成中发挥重要作用，促进血新管的生成，对肿瘤摄取营养物质和氧气，发生浸润转移等至关重要。
图4. VEGFR的配体途径及其功能
针对VEGF已经有100多种抗体药处于各种研发阶段，而其中的多款单抗药物已经上市（表2），针对这一靶点的双抗药物也在积极的开发中。覆盖的疾病包含了肿瘤特别是实体瘤、癌症、视觉性疾病以及心血管疾病等多种类型，具有很大的潜力。
表2. 针对VEGF上市单抗药列表
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>>ELISA
Immobilized ActiveMax® Human VEGF121, Tag Free (Cat. No. VE1-H4213) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human VEGF R2, Strep Tag (Cat. No. KDR-H5280) with a linear range of 0.15-2.5 μg/mL (QC tested).
>>SPR
Avastin (Bevacizumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind ActiveMax® Human VEGF165, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. VE5-H4210) with an affinity constant of 0.776 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
>>细胞实验
ActiveMax® Human VEGF165, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. VE5-H4210) stimulates proliferation of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). The ED50 for this effect is 4.216-9.281 ng/mL (Routinely tested).
Inhibition assay shows that the proliferation effect of ActiveMax® Human VEGF165, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. VE5-H4210) is inhibited by increasing concentration of anti-VEGF mAb (Avastin). The concentration of VEGF165 used is 20 ng/mL. The ED50 is 0.065-0.229 μg/mL (Routinely tested).
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参考文献
1. Ferrara N , Gerber H P , Lecouter J . The biology of VEGF and its receptors.[J]. Nature Medicine, 2003, 9(6):669-676.
2. Michel S , Peale F V , Gretchen F , et al. Human endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor: expression early in development and in Leydig cell tumors suggests roles in normal and pathological testis angiogenesis.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(8):4078.
3. Dikov M M , Ohm J E , Ray N , et al. Differential Roles of Vascular Endothelial Growth Factor Receptors 1 and 2 in Dendritic Cell Differentiation[J]. Journal of Immunology, 2005, 174(1):215-22.
4. 潘之光, et al. (2017)血管内皮生长因子促损伤脑内神经血管单元的重构生理学报 69(1): 96–108.
5. 李玉灵, 赵华, 任秀宝. VEGF及其受体与免疫抑制细胞关系的研究进展[J]. 山东医药, 2016.
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