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细胞的命运在谁手里？Notch通路告诉你
1368 人阅读发布时间：2021-02-25 13:52
2020年11月20日，Nature Communications发表了题为Enhancerremodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small celllung cancers的文章。该研究阐明CEBPB与NRF2结合可在notch3基因调控区域形成独特增强子，强力激活notch3基因表达，促进癌细胞的肿瘤干性，加剧癌症发生和恶化，进而提出NOTCH3可作为NRF2激活的非小细胞肺癌有效治疗靶点。
Notch受体和配体都是细胞表面的单跨膜蛋白。哺乳动物有四种不同的Notch受体，分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人体有5种Notch配体，分别是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。
相邻细胞间通过Notch配体与受体相互作用来调控细胞分化、增殖和凋亡。Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化，引发2次蛋白水解反应，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）。活性片段进进一步转移到细胞核，结合效应蛋白和转录激活蛋白，调控蛋白表达。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤，所以，该通路的某些分子发生突变，或者其下游事件发生改变，都会导致恶性肿瘤的发生。
图1 Notch信号通路（数据来源于医研宝）
Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖、细胞周期抑制、分化、和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。
1.Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着 广泛而密切的关系。
Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。研究发现，几乎所有的人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）都高表达Notch 1或者Notch 3。研究表明，大部分T-ALL患者体内都存在Notch 1的活性突变。近年来，有大量研究证实Notch 1和Notch 2可在非小细胞肺癌（NSCLC）中高度表达。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用，Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。
在神经胶质细胞瘤中，发现Notch 1以及Notch配体Delta 1和Jagged 1高度表达。在肾脏细胞癌中，发现Notch 3大量表达。在早期食管癌中发现功能丧失性Notch 1突变；而晚期T细胞白血病和B细胞淋巴瘤发现功能获得性Notch 1突变。
2.Notch信号失调也可导致恶性肿瘤发生。
对胰腺癌病人的研究表明，Notch信号传导系统可活化且Notch受体和配体的大幅度上调。另外，Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。
EB病毒可以产生一种名为EB核抗原2（EBNA2）的蛋白质，该蛋白质可以模拟胞内域（intracellular Notch，ICN），进入细胞核，在相关辅助因子的参与下，与CSL蛋白相结合并使之活化，激活下游的靶基因的转录，诱发恶性肿瘤。
Notch信号通路相关的药物研发情况
Notch信号通路比较复杂。目前开发了多种不同靶点的Notch通路抑制剂，仍处于临床开发阶段，包括靶向Notch配体的单克隆抗体以及靶向Notch受体的抗体等。
Delta-like ligand 3 (DLL3) 是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中最低表达。因而DLL3作为SCLC中的潜在治疗靶受到安进、艾伯维等医药巨头关注 （表1）。
表1靶向Notch抗肿瘤药物信息（数据来源于药渡）
为满足市场需求，ACROBiosystems已经开发了多种由HEK293表达的Notch蛋白产品，产品全面覆盖了目前notch抗肿瘤药物涉及的靶点。ACRO提供的Notch系列蛋白适用于大分子抗体药物的免疫、SPR、细胞活性检测等实验，活性数据齐全且提供免费protocol，可以助力于您的药物开发。
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Molecule |
Cat. No. |
Description |
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Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
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Mouse NOTCH1 Protein, His Tag |
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Human NOTCH2 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
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Human NOTCH3 Protein, Fc Tag |
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Human DLL1 / Delta1 Protein, His Tag |
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Human DLL3 Protein, His Tag (MALS verified) |
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Human DLL3 Protein, Fc Tag |
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Human DLL4 Protein, His Tag |
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Human DLL4 Protein, Fc Tag |
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Human Jagged 1 / JAG1 Protein, His Tag |
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Human Netrin-1 Protein, Fc Tag |
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Human Netrin receptor DCC / DCC Protein, His Tag |
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Human Thrombospondin-2 Protein, His Tag |
此外，我们还在不断开发更多Notch蛋白产品，如果您有任何开发建议或者增项建议，请点击开发建议
>>>高生物活性经ELISA /SPR验证
ELISA
Immobilized Human DLL3, Fc Tag (Cat. No. DL3-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human DLL3, His Tag (Cat. No.DL3-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).
SPR
Human Jagged 1 Protein, His Tag (Cat. No. JA1-H52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (Cat. No. NO1-H5255) with an affinity constant of 5.13 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
您可通过以下方式联系到ACROBiosystems：
邮件：inquiry@acrobiosystems.com
电话：18811625790
（备注：姓名+公司）
参考文献
1.Guruharsha KG, et al., Nat Rev Genet 13: 654‑666, 2012.
2.Owen DH, et al., J Hematol Oncol. 2019 Jun 18;12(1):61.
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6853173/
4.Okazaki K, et al., Nat Commun. 2020; 11: 5911.
5.Jackstadt R, et al., Cancer Cell. 2019 Sep 16; 36(3): 319–336.e7.