纤维化治疗仍无突破？TGF-beta家族或可助您一臂之力

纤维化是多数涉及组织损伤的慢性疾病的普遍特征，影响例如肝脏，肾脏，心血管，肺脏和皮肤等多个器官，通常会导致炎症和器官纤维化，在不同器官纤维化过程通常会过度产生过量的细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外基质 (ECM) 蛋白等，并造成正常器官结构和功能的丧失（Figure 1）⁽¹⁾。

Figure 1 器官纤维化的特征

此外，纤维化情况还会出现在许多癌症周围的重要微环境中，包括胰腺癌、宫颈癌和肝细胞癌等，是癌症的独立危险因素。统计数据表明，器官纤维化导致的死亡人数占全球所有死亡人数的45% ⁽²⁾ ，然而目前尚没有批准的疗法可以阻止或逆转纤维化疾病，可用于纤维化疾病治疗的新靶点发现迫在眉睫。

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TGF-β与纤维化

Figure 2  免疫系统中的转化生长因子（ TGF-β）的功能
 

TGF-β 相关的通路涉及多种生长因子和炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)、细胞外基质(ECM)成分比如层粘连蛋白、胶原蛋白和纤连蛋白、整合素（integrin）以及几种降解基底膜或间质ECM蛋白的蛋白酶。其中TGF-β1对ECM相关蛋白积累起主要调节作用，被认为是纤维化的潜在关键驱动因素；也是抗纤维化药物的主要研究热点。

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Integrin与纤维化

Figure 3 integrin αvβ6是TGF 的重要激活剂
 

Integrin αvβ1的小分子抑制剂对其他RGD结合整联蛋白的影响最小，可抑制原代肺和肝成纤维细胞的TGF-β活化，因此成为跨多器官系统抑制治疗纤维化的潜在靶点。胶原沉积通过多种机制驱动纤维化主要因素，Integrin αvβ1小分子抑制剂主要通过抑制胶原沉积治疗纤维化疾病（Figure. 4）^{(2, 4)}。

Figure 4 胶原沉积是通过多种机制驱动纤维化主要因素
 

此外， TGF-β也是免疫抑制的重点通路之一，2021年3月25日，Science Immunology期刊发表了Robert I Seed，Stephen L Nishimura等人研究文章，研究发现在integrin αvβ8充分表达的特异性肿瘤中，肿瘤细胞上的integrin αvβ8 与T细胞表面的潜在TGF-β结合，导致TGF-β活化和体外免疫抑制性Treg 分化，在体内，肿瘤细胞中integrin αvβ8表达与Treg富集、免疫抑制性Treg基因表达和肿瘤生长增加相关。此外，integrin αvβ8抗体也可以有效抑制TGF-β通路活性⁽⁵⁾。因此，对于integrin αvβ8+肿瘤病人而言，靶向integrin αvβ8预防TGF-β活化将是一种更有效的方法克服Treg调节导致的肿瘤免疫逃逸⁽⁵⁾。

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