【代谢专题】减重14%+肝脏脂肪降低80%！全球首-款GCG/GLP1双受体激动剂重磅上市

玛仕度肽由信达生物与礼来制药联合开发，作为全球首-款且唯-一获批上市的GCGR/GLP1R双靶点激动剂，兼具控糖与减重双重机制。该药物可通过激动GLP1R促进胰岛素分泌使血糖与体重下降，同时激动GCGR增加能量消耗，进一步增强减重效果。值得注意的是，玛仕度肽还能特异性靶向肝脏GCGR，有效抑制肝脏脂肪合成、促进肝脏脂肪分解，在治疗肥胖症和降低肝脏脂肪方面展现出巨大潜力。

玛仕度肽药物差异化机理（图片来源：信达官网）

本次玛仕度肽的肥胖适应症获批是基于其注册III期临床 (GLORY-1) 试验的积极结果，试验数据已在2024年6月25日的美国糖尿病协会年会 (ADA 2024) 年会公布，并发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，在第32周与第48周，玛仕度肽4mg和6mg在体重下降比例，以及达到≥5%、≥10%、≥15%体重减重目标受试者占比方面均显著优于安慰剂组。

GLORY-1试验数据（数据来源：信达官网）

第48周时，在受试者降低体重、腰围、收缩压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸和ALT方面，玛仕度肽均优于安慰剂（P<0.001）。具体来看，第32周时，玛仕度肽4 mg和6 mg组受试者的体重较基线分别下降10.09%和12.55%，显著优于安慰剂组的0.45%；第48周时，6 mg组体重降幅达14.01%，近半数受试者（49.5%）达到了≥15%的减重效果。腰围较基线下降幅度分别为4 mg组：−9.48 cm，6 mg组：−10.96 cm，而安慰剂组仅为−1.48 cm。联合分析显示，玛仕度肽组在收缩压（−9.21 mmHg vs. −2.46 mmHg）、甘油三酯（−0.68 vs. −0.16 mmol/L）、总胆固醇（−0.32 vs. 0.13 mmol/L）、LDL-C（−0.22 vs. 0.09 mmol/L）、血尿酸（−44.79 vs. 5.96 μmol/L）及ALT（−14.50 vs. −4.50 U/L）等方面，较安慰剂组均有更大幅度的改善，进一步体现了其综合代谢调节优势。

 在GLORY-1试验的探索性分析中，基线肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）≥10%的受试者在接受6 mg玛仕度肽治疗48周后，肝脂肪含量平均下降80.2%，显著优于安慰剂组的5.3%。

玛仕度肽4 mg和6 mg组因不良事件导致研究药物停用的受试者比例分别1.5%和0.5%，安慰剂组为1.0%。此外，玛仕度肽的整体安全性与既往研究及GLP1R激动剂一致，未观察到新增的安全风险。最常见的不良事件为轻至重度的胃肠道反应（包括恶心、腹泻和呕吐），且仅发生在药物滴注阶段。

信达生物充分布局心血管及代谢领域药物开发，丰富热门疾病产品矩阵并积极拓展不同应用方向。2023 年8 月，信达生物自主研发的PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/酵母菌酶9型）抑制剂托莱西单抗-信必乐^®由中国药监局（NMPA）批准用于治疗原发性高胆固醇血症（包括家族性和非家族性）及混合性血脂异常成人患者。玛仕度肽除本次获批适应症外，正在降糖减重领域持续拓展，该药物目前已在中国启动7项III期临床研究，涵盖中重度肥胖、2型糖尿病合并肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等适应症，并开展了其15mg高剂量版本与替尔泊肽的头对头I/II期研究。

信达玛仕度肽及下一代创新管线计划（图片来源：信达官网）

除托莱西单抗和玛仕度肽外，信达生物还积极布局下一代心血管与代谢疾病创新管线，持续探索创新疗法：

GLP1R口服小分子激动剂，临床前数据显示相同剂量下，其生物利用度为同类产品的5–10倍。目前处于IND申请准备阶段，计划于2025年启动中美I期临床。

PSCK9抑制抗体偶联GLP1R/GCGR/GIPR激动多肽，潜在给药间隔可达4周以上。临床前研究显示具备显著的血糖与血脂调节作用，PCSK9抑制机制有望在减脂方面提供协同增效。

当前，降糖减重药物正向多靶点协同和联合用药方向演进，兼顾“控糖减重+减脂增肌”双重疗效。除GLP1R、GIPR、GCGR等成熟靶点外，FGF21、ActRII、GPR75、GDF-8及Latent GDF-8等新兴靶点不断加入组合。从药物适从性的开发方向看，口服化、长效化的多靶点联合抑制剂正成为该领域的发展趋势。

为满足降糖减重等代谢疾病药物开发需求，ACROBiosystems百普赛斯基于GLP1R、GIPR、GCGR分子相关信号传导机制，开发了报告基因细胞株、过表达细胞株、重组蛋白系列产品。

Human GLP1R (Luc) HEK293报告基因细胞株，Human GIPR (Luc) HEK293报告基因细胞株，Human GCGR (Luc) HEK293报告基因细胞株：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向GLP-1R、GIPR、GCGR药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

高、中、低三种表达量GLP1R过表达细胞株，高、中、低三种表达量GIPR过表达细胞株，高、中、低三种表达量GCGR过表达细胞株：GLP1R、GIPR、GCGR抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可全面满足早期药物发现与筛选、研究接近天然表达水平目标蛋白功能等不同应用场景。

GLP1R，GIPR，GCGR：具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。此外，为解决七次跨膜蛋白GLP1R及GCGR表达水平低、天然完整构象难获得的难题，ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发由HEK293系统表达的全长GLP1R蛋白和全长GCGR蛋白。全长GLP1R蛋白生物活性经GLP1R激动剂结合验证，全长GCGR蛋白经GCGR单克隆抗体结合验证，全面助力靶向GLP1R及GCGR药物开发进程。

FGF21、ActRII、GPR75、GDF-8 & Latent GDF-8，以及血脂调控靶点PCSK9、ANGPTL3、ASGR1、LDLR、THRA、THRB等热门靶点药物开发工具可选，全面满足您的减重增肌及心血管代谢疾病药物开发进程。

• GLP1R报告基因细胞株：表达经FACS验证

Cell surface staining was performed on Human GLP-1R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF096) or negative control cell using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody.

This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF104) was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.042 nM.

• GCGR报告基因细胞株：可用于激动剂筛选

This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF103) was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The max induction fold was approximately 79.93.

• GLP1R过表达细胞株：代次稳定性经FACS验证

Passage stability analysis of receptors expression by FACS.

Flow cytometry surface staining of human GLP-1R on HEK293/Human GLP-1R Stable Cell Line (High Expression) (Cat. No. CHEK-ATP160) demonstrates consistent mean fluorescent intensity across passage 7-22.

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