CD40激动剂联合治疗是否为一剂良药？

#药效VS毒性
CD40是一种免疫共刺激分子，是激活抗原呈递细胞（APC）和其他先天免疫细胞的关键。它在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂）CD40激动剂抗体在肿瘤领域。CD40激动剂能通过两种不同的机制来触发抗肿瘤作用：1）是通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；2）是直接通过ADCC作用，对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。因为作用机制较为明确，CD40成为抗体药物研发的热点方向，尽管已经进入临床研究20多年，CD40靶点的前途却不明朗，进展最快的只处于Ⅱ期临床。究其原因，是因为免疫激动剂需要“踩油门”来增强免疫系统作用。若油门踩得太猛，易出现误伤，但踩得太轻则有可能发挥不出效果。免疫激动剂与受体结合后，还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。
CD40激动剂的研发就像一个跷跷板，左边是药效，右边是毒性，如何维持跷跷板的平衡是科学家一直在探索的问题。科学家在不同的治疗方式不同的适应症方面做了诸多努力。

图1：CD40/CD40L信号传导对免疫细胞和癌细胞的影响

  

★ ADC-1013

ADC-1013（也称为mitazalimab）是强生和Alligator合作开发的全人源IgG1激动性CD40抗体.论上，ADC-1013对CD40的激活能使DC细胞有效刺激免疫反应的武器T细胞，允许免疫系统选择性攻击癌症。
ADC-1013旨在改善与CD40的结合，从而能够以较低剂量进行瘤内给药，以减少继发于CD40激动的不良事件，但是效果并不理想。在2019年ASCO年会上，Alligator公布了ADC-1013临床一期研究的部分数据，在纳入研究的95例实体瘤患者中，仅在一例肾细胞癌患者中观察到了部分缓解。2019年7月，强生退还了ADC-1013的权益。

★ YH008

YH008为全球第一个PD-1/CD40双抗，与人PD-1和CD40有高度亲和力，Fc则引入LALA突变去除了Fceffector效应。YH008的分子设计效果为PD-1依赖性的CD40激活，从而改善了安全性并提高了疗效。

图2：百奥赛图公布双抗药物YH008数据

2022年AACR会议上，百奥赛图公布了YH008的临床前数据，体内研究表明YH008的设计达到了PD-1靶点和CD40靶点的协同治疗效应。

与PD-(L)1抑制剂联合用药？

CD40单药抗体的临床活性并不算高，CD40单药可能很难杀出重围。目前的临床证据主要指向服药后CD4+/CD8+T细胞的PD-1阳性率增加。因此，探索联合治疗也许会成为一条可行的路。

★Sotigalimab联合Opdivo

CD40激动剂这一领域进展速度最快的是Apexigen公司研发的IgG1人源化单克隆抗体sotigalimab（APX005M）。APX005M以高亲和力与人CD40结合并阻断天然CD40L的结合。目前已经获得FDA授予的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。
2020年12月，Apexigen先是终止了Sotigalimab联合O药治疗NSCLC和黑色素瘤的临床试验。2021年5月，Apexigen在2021ASCO上公布了Sotigalimab联合O药及化疗用于治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期临床数据，试验同样以失败告终。数据显示，在O药联合化疗的实验组中，患者一年总生存率为57.7%，中位总生存期为16.7个月，客观缓解率为50%；而Sotigalimab联合O药及化疗的实验组中，患者一年总生存率为41.3%，中位总生存期为11.4个月，客观缓解率只有33%。Sotigalimab联合PD-1抑制剂与化疗的效果不及PD-1抑制剂联合化疗的效果，添加PD-1抑制剂（O药）反而降低了生存获益。

图3：sotigalimab相关数据

2022AACR会议上，Apexigen又宣布一项Sotigalimab联合Keytruda治疗晚期或转移性黑色素瘤treatment-naive患者的Ⅱ期临床数据。结果表明，在局部和远处(非注射)病变中观察到广泛的固有和适应性免疫激活。在PD-L1阴性肿瘤患者和乳酸脱氢酶升高患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性。

★ SEA-CD40联合Keytruda及化疗

2022年，Seagen在ASCOGI上公布了利用其专有的糖工程化抗体（SEA）技术开发的第一个靶向CD40的新型非岩藻糖基化单克隆受体激动剂抗体SEA-CD40联合化疗及Keytruda治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅰ期临床试验数据，SEA-CD40可靶向激活CD40信号通路，增强免疫系统的抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验数据显示对61例未经治疗的转移性PDAC患者，总体（n=61）cORR为44%，mPFS为7.2个月（95%CI:5.6-9.0）、mOS为15.0个月（95%CI:7.8-19.9），结果令人鼓舞。但是由于缺乏对照，不能排斥令人欣喜的实验结果是否主要归功于Keytruda及化疗。

图4：SEA-CD40作用机制

★ YH003联合Toripalimab

YH003是由百奥赛图全资子公司祐和医药开发的一款靶向CD40的人源化IgG2激动型抗体，通过特异性结合CD40，促进APC活化，正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。2021年12月，在澳大利亚完成YH003联合PD-1单抗Toripalimab（特瑞普利单抗）的国际多中心II期临床研究首例患者给药，旨在评估YH003联合Toripalimab治疗PD-（L）1耐药的不可切除/转移性黑色素瘤和胰腺导管腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，YH003单药及与特瑞普利联合具有良好的安全性及耐受性，并且与Toripalimab联合治疗在晚期实体瘤患者中显示了初步的抗肿瘤活性。

★ ABBV-927单药或联合抗PD-1和抗OX40抗体

艾伯维的ABBV-927是一种抗CD40/Mesothelin的双特异性抗体，正在开展Ⅱ期试验，用于治疗晚期实体肿瘤，包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素癌和胰腺癌，作为单药治疗或联合其他免疫疗法(抗PD-1和抗OX40抗体)。

同样由艾伯维开发的靶向CD40/Mesothelin的双抗ABBV-428，设计用于肿瘤微环境依赖的CD40激活，具有有限的全身毒性。ABBV-428的受体占有率达到90%以上（0.8mpk），R2PD为3.6mpk，安全性十分优异，但有效性方面不尽人意，目前该药已停止开发。

★ GEN1042单药或联合Keytruda

Genmab与BioNTech共同开发的DuoBody-CD40x4-1BB（GEN1042）是靶向CD40和4-1BB的潜在First-in-Class双抗，涉及非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、胰腺导管腺癌。一项针对DuoBody-PD-L1x4-1BB的1/2期临床试验正在进行中，旨在评估该药用于多种实体瘤患者的安全性与疗效，DLT为肝毒性，观察到相关药效学指标，展示出初步抗肿瘤活性。此外，包括与Keytruda的联合治疗方案也在进行中。其他的研发项目正在进行中，如礼进生物自主开发的靶向B7H3/CD40双特异性抗体LVGN5596，用于肿瘤免疫治疗，现处于一期临床试验阶段。此外，礼进生物更是部署了PD-1+4-1BB+CD40+VEGF+环磷酰胺五连疗法。  小结

在与PD-(L)1联用过程中，有一些效果是挺不错的，有些效果却差强人意，受限很大一部分的原因在于CD40激动剂的治疗窗口太窄；另一个可能的原因是PD-1是诱导型表达，当血液中的T细胞被激活，PD-1抗体在血液中暴露量过多，减少了肿瘤中的暴露量。使其疗效大打折扣。需要更多的临床前研究来进一步确定这些药物组合的作用机制，并改进药物和方案的剂量和顺序。相信不久的将来会产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多癌症患者的治疗选择。

ACROBiosystems从靶点蛋白开始，致力于更好的生物医药，已针对激动型抗体多种热门靶点开发了优化了一系列高纯度、不同种属、不同标签、天然聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等验证的产品，适用于免疫、抗体筛选、细胞活性检测等实验。

CD40Ligand（activetrimer）产品列表

验证数据

★CD40 Ligand三聚体结构经MALS验证

Thepurity of Human CD40 Ligand, Fc Tag (active trimer) (MALS verified)(Cat. No. CDL-H5269)is more than 90% in HP-SEC, and the molecular weight of this proteinis around 160-180 kDa verified by SEC-MALS.

★高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay验证

>>>ELISA

Immobilized Human CD40, His Tag (Cat. No. CD0-H5228) at 1 μg/mL (100 μL/well)can bind Human CD40 Ligand, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5267) with a linearrange of 0.2-8 ng/mL (QC tested).

>>>BLI

Loaded Human CD40, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, canbind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) with anaffinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBioOctet Red96e) (Routinely tested).

>>>Cell based assay

HumanCD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) stimulates secretionof IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 18.76-19.45ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL‑4(Routinely tested).

 

Neutralization assay shows that the cytokine secretion effect of Human CD40 Ligand,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) was inhibited by increasingconcentration of anti-CD40L mAb. The concentration of CD40L used is100 ng/mL. The EC50 is 0.215 μg/mL (Routinely tested).

 

  

ACROBiosystems

inquiry@acrobiosystems.com

15117918562

（备注：姓名+公司）