NKp46展露锋芒，推动新一代癌症免疫疗法

NK细胞作为天然的免疫效应细胞能够识别正常细胞和肿瘤细胞，其激活受激活和抑制受体传递的信号平衡控制。NK细胞主要的激活受体是天然细胞毒性受体（NCRs）和NKG2D，NCRs包括NKp46、NKp30和NKp44。在正常细胞中，NK细胞对其具有耐受性，通过HLA特异性抑制性受体（KIRs和NKG2A）的抑制性信号阻止激活；当应激诱导配体过度表达时，HLA I类表达下调，NK细胞被激活，起到病理细胞杀伤的作用。在本文中，小编将会对NKp46及其相关疗法做重点介绍。

NKp46：NK细胞的主要激活受体

NKp46（NCR1，CD335）是一种46kDa的糖蛋白，由两个C2型的胞外Ig样结构域组成，属于免疫球蛋白（Ig）超家族。NKp46特异表达于NK细胞表面，作为激动性靶点，NKp46以HLA1类分子非依赖方式诱导NK细胞活化直接杀伤靶细胞。NKp46通过与含有ITAM的CD3ζ和FcRγ分子结合诱导信号传导，并且在识别肿瘤细胞方面起着主要作用。研究表明，NKp46 抗体介导的交联可以激发NK细胞的细胞毒活性和细胞因子的释放。

NKp46、NKp30和NKp44的分子结构（图片来源网络）

靶向NK细胞：NKp46的创新布局

目前，布局NKp46的企业并不多，且多处于临床前开发阶段，主要集中于抗体药物和细胞疗法，布局最多的是新一代NK细胞接合剂（NKCEs）。

ANKET（Antibody-based NK cell engager therapeutics）是Innate公司专有的多特异性抗体平台，旨在开发下一代双/多特异性NKCEs用于癌症治疗。

基于该平台开发的IPH6101/SAR443579是一款靶向CD123，并共同接合NK细胞上的NKp46和CD16a的三特异性抗体，已在急性髓系白血病(AML)中发挥出潜力，是目前进展最快的NKCEs。

在临床前研究中，PH6101/SAR443579能够显著促进NK细胞的激活，表现出对AML细胞系的有效抗肿瘤活性，并仅在AML靶细胞存在时诱导细胞因子分泌。安全性方面PH6101/SAR443579在NHP中以极低的剂量产生了强烈而持久的药效学效应，在3mg/kg以下耐受性良好，并且仅引发少量细胞因子的释放。

此外，该公司开发的另一款三特异性抗体IPH6401/SAR443514（靶向BCMA/CD16/NKp46）处于临床前研究阶段。

NKp46-NKCE结构和作用机制（图片来源：Cell）

Flex-NK™平台采用2+2对称的结构形式，其在抗体的重链N端融合了可以结合肿瘤抗原的重链，从而形成了两个Fab加两个Fab的四价双特异抗体。即一对Fab靶向癌细胞上表达的肿瘤抗原，而第二对同时结合NKp46以接合NK细胞。

以Flex-NK™平台为基础开发的多功能双特异性NK细胞接合剂CYT-303，靶向GPC3/NKp46，用于治疗肝细胞癌（HCC）。在肿瘤杀伤性实验中，CYT-303可以对表达有GPC3的肿瘤细胞进行有效杀伤，并且其活性优于靶向GPC3的单克隆抗体。在安全性方面，CYT-303可以避免对NK细胞的相互杀伤，从而保证抗体的药效和安全性。

基于Flex-NK平台开发的CYT-303（图片来源：Innate Pharma）

Cytovia Therapeutics在2022 AACR大会上，公布了CYT-303与iPSC细胞生成的NK细胞（iNK）联用，治疗肝细胞癌的临床前研究结果。研究结果显示，CYT-303与iNK联用，在肝细胞癌模型中表现出比iNK单药疗法更强的体外和体内抗癌活性。

基于Flex-NK平台开发的另一款四价双特异性抗体CYT-338，靶向CD38，被开发用于多发性骨髓瘤。与CD38单抗(daratumumab)相比，CYT-338在体外显示出更优的肿瘤杀伤活性和安全性。 

NK细胞结合剂（engager）代表了一类基于NK细胞的新型治疗分子。而NKp46是在所有自然杀伤细胞上表达的激活受体，在其肿瘤细胞识别中起主要作用。NKp46靶向的NK细胞engager通过连接肿瘤细胞表面的抗原和NK细胞上的NKp46受体，诱导了NK细胞活化并特异性杀死肿瘤。为支持靶向NKp46相关疗法的研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列NKp46蛋白产品，覆盖不同种属和多种标签，可用于细胞培养、免疫、抗体筛选等研究，加速相关药物的研发进程。

更多靶向受体产品列表

★ 高纯度经MALS验证

The purity of Human NKp46, His Tag (Cat. No. NC1-H52H4) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 32-48 kDa verified by SEC-MALS.

★ 高生物活性经ELISA验证

Immobilized Anti-NKP46 Antibody, Human IgG1 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human NKp46, Fc,Avitag, premium grade (Cat. No. NC1-H82F9) with a linear range of 0.1-8 ng/mL (QC tested).

Immobilized Biotinylated Human NKp46 Protein, His Tag, primary amine labeling (Cat. No. NK6-H82E2) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-NKP46 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-1 ng/mL (QC tested).

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