血液瘤CAR靶点大盘点

以 Kymriah和Yescarta为代表的多款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）药物相继被批准上市，细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展，不断为肿瘤患者带来新希望。研究显示，已有多个细胞表面抗原靶点被发现并被应用于相关的CAR细胞疗法中，如CD19、BMCA等热门靶点，它们在血液系统恶性肿瘤，特别是复发/难治性B细胞恶性肿瘤中取得了巨大的成功，另外，一些针对T细胞恶性肿瘤以及某些顽固型B淋巴细胞肿瘤的相关肿瘤靶点也表现出不错的临床效果，本文小编以血液系统肿瘤为切入点，深度剖析CAR细胞疗法中的热门靶点和相应的临床研究进展。

用于治疗不同血液性肿瘤疾病的CAR靶点

B系淋巴细胞白血病/淋巴瘤靶点

CD19 CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中取得了快速和持久的疗效，并极大地改变了B细胞恶性肿瘤的治疗前景，CD19是治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点之一；另外，CD20在超过90%的B细胞淋巴瘤中过度表达，在一项早期临床试验中，抗CD20 CAR-T细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的缓解率为86%。在随后的1期和2期试验中，复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者采用了抗CD20 CAR-T细胞治疗，54.5%的患者实现了完全缓解。为了防止抗原逃逸，科学家对CD19和CD20联合CAR-T细胞治疗R/R DLBCL进行了研究，显示出良好临床疗效。此外，CD22在大多数B细胞恶性肿瘤中高度表达，在正常B细胞上限制性表达，在造血干细胞上不表达，也是治疗R/R B-ALL和DLBCL的理想靶点。

相关靶点：CD19、CD20、CD22

T淋巴细胞白血病/淋巴瘤靶点

CD7在95%的T-ALL患者中高表达，是治疗T-ALL的理想靶点，在一项临床试验中，20名R/R T-ALL患者接受供体来源的CD7 CAR-T细胞治疗，90%的患者得到了完全缓解；CD5在大约85%的T细胞恶性肿瘤中表达，如T淋巴母细胞淋巴瘤(T- LBL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，一名伴有中枢神经系统(CNS)浸润的难治性T-LBL患者接受了抗CD5 CAR-T细胞治疗，并在4周内得到了完全缓解，表明抗CD5 CAR-T细胞可以有效地消除恶性T淋巴瘤细胞；此外，研究发现，抗CD4 CAR-T细胞在对抗T细胞恶性肿瘤中也表现出优越的活性。CD7、CD5、CD4等是作为治疗T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的有力靶点。

相关靶点：CD7、CD5、CD4

霍奇金淋巴瘤靶点

有研究显示，CD30在霍奇金淋巴瘤（HL）中高表达，目前已有一系列临床试验来评估抗CD30 CAR-T细胞治疗R/R HL的安全性和有效性，一项临床试验结果显示，6例HL患者中有5例在输入第三代抗CD30 CAR-T细胞后得到完全缓解，其中3例患者长期缓解超过24个月，表明CD30是作为治疗霍奇金淋巴瘤的潜在靶点。

相关靶点：CD30

急性髓系白血病的靶点

急性髓细胞性白血病（AML）是最常见的急性成人白血病，但由于抗原的异质性，治疗难度相对较大。CD38在大多数AML母细胞上表达，研究表明CD38 CAR-T细胞治疗对异体造血干细胞移植后复发的AML有效；CLL-1是髓系细胞表面标记物，在白血病干细胞上过度表达但在正常的造血干细胞中不存在，也被研究用于治疗AML；CD70在AML母细胞上表达，在正常髓系细胞上不表达，使其成为AML治疗的一个潜在靶点。近年来，CD123、CD33、CD38、CD70、CLL-1、LILRB4、FLT3以及Sigle -6等靶点相继被发现，为治疗急性髓系白血病带来更多选择。

相关靶点：CD123、CD33、CD38、CD70、CLL-1、LILRB4、FLT3、Sigle-6

多发性骨髓瘤靶点

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，而BCMA在恶性浆细胞上高度选择性表达，是治疗MM有效靶点之一。目前，BCMA CAR-T细胞治疗已被证明对R/R MM有效，并取得了非常显著的效果，已有两款抗BCMA CAR-T细胞药物被FDA批准用于治疗R/R MM；CD138在MM细胞上高表达，起到促进肿瘤细胞生长和增殖的作用，一项临床前研究显示，CD138 CAR-T细胞可有效消除MM细胞；CD38也在MM细胞上高表达，CD38 CAR-T细胞在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤作用，另外，CD38经常与其他靶点如BCMA、CD138联合使用，用于开发双靶点CAR-T细胞疗法，来降低抗原逃逸的风险。此外，CD229, SLAMF7等相关靶点也被发现有治疗MM的潜力。

相关靶点：CD38、BCMA、CD138、CD229、SLAMF7

为支持CAR细胞疗法在血液系统恶性肿瘤研究进展，ACROBiosystems百普赛斯利用专业的蛋白研发平台、蛋白标记平台、稳定株开发平台和流式细胞分析平台，开发了一系列包括非标记、生物素标记、荧光标记等多种形式的CAR靶点蛋白，可用于免疫、筛选、亲和力检测以及CAR检测质控等研究，全面加速您的CAR细胞疗法药物开发进程。

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✍ AF488荧光标记 BCMA蛋白可高活性检测BCMA CAR表达

5e5 of anti-BCMA CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1 μg/mL of AF488-Labeled Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-HA2H8) and negative control protein respectively (Fig. C and B), and non-transfected 293 cells were used as a control (Fig. A). AF488 signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

✍ PE荧光标记CD19经流式验证适用于Anti-CD19 CAR阳性表达率检测

5e5 of anti-CD19 CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human CD19 (20-291), His Tag (Cat. No. CD9-HP2H5) and negative control protein respectively (Fig. C and B), and non-transfected 293 cells were used as a control (Fig. A). PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

  精彩瞬间

2022年12月9日，ACROBiosystems百普赛斯高级产品开发经理姚伟丽出席了BioCMC2022第六届中国生物药CMC国际峰会，并分享了《细胞治疗药物CMC工艺开发中的关键原料选择》精彩演讲，探讨了：

1）全球细胞治疗药物的研发现状及发展趋势；

2）CMC生产阶段面临的风险挑战和法规要求；

3）GMP级别核心原料在细胞治疗药物CMC生产中的重要影响和选择关键点。

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参考文献

1. Zhang X, Zhu L, Zhang H, Chen S, Xiao Y. CAR-T Cell Therapy in Hematological Malignancies: Current Opportunities and Challenges. Front Immunol. 2022 Jun 10;13:927153. doi: 10.3389/fimmu.2022.927153. PMID: 35757715; PMCID: PMC9226391.