ACRO解读神经退行性疾病治疗曙光，α-Syn与Tau的联合之路

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是与年龄相关的两种最常见的神经退行性疾病。迄今为止，仍然无法完全治愈，仅有非常有限的缓解治疗选择。然而，在分子水平上，蛋白质错误折叠、积累、聚集以及沉积物的形成是包括AD和PD在内的许多神经疾病的常见特征。因此，神经退行性疾病可能具有共同的触发因素，最近的研究数据表明α-突触核蛋白(α-Syn)和Tau可能相互作用，这种相互作用对神经退行性疾病的发展和传播至关重要。

[疾病·导向]蛋白折叠

神经退行性疾病（ND）是一种截至目前仍缺乏治疗的异质进行性疾病。常见ND的特征是丝状蛋白内含物的大量聚集与错误折叠。在许多神经退行性疾病中，均发现由α-Syn、Tau蛋白和Aβ蛋白肽组成的淀粉样沉积物。其中Tau和α-Syn在神经病理学上重叠，它们的相互作用复合驱动疾病进展，导致细胞骨架组织破坏、轴突运输缺陷和神经元功能障碍等。此外，Tau和α-Syn引发的疾病并不局限于单纯的AD和PD，而是包括Tau和α-Syn内含物频繁共存的多种其他疾病，如路易体痴呆（DL）、AD路易体变体（LBVAD）、关岛综合征甚至唐氏综合征等。此外，PD和AD之间还存在大范围的串联共扰。

与蛋白质折叠相关的多种疾病重叠

[免疫·当下]策略解读

针对α-Syn的免疫治疗策略

尽管对α-Syn的免疫机制尚未完全了解，但现行针对错误折叠的α-Syn有两种抗体导向模式：① 结合胞外α-Syn并通过小胶质细胞介导的降解刺激其清除；② 靶向受体细胞的膜表面受体，以抑制病理性α-Syn的结合。临床研究中针对α-Syn的免疫主要通过被动免疫和主动免疫两种方式实现，被动免疫的优势在于抗体可特异性结合α-Syn，作用迅速并具可逆性，但需要重复剂量；主动免疫能够积极地诱导产生特异性抗体的免疫反应，优点是剂量需求少且具有持续效果，但目前未有研究能达到主要和次要终点。因此，有学者指出可能单独靶向于α-Syn是不够的，需要与其他相关作用机制的药物进行组合。

针对a-Syn的免疫策略

针对Tau的免疫治疗策略

目前针对原发性Tau相关疾病的免疫策略主要是靶向细胞外Tau，且开发中的Tau抗体主要针对蛋白质的N端。尽管我们对Tau靶向抗体作用机制的理解有所进步，并且有令人鼓舞的临床前数据，但两项针对Tau N端单克隆抗体的随机对照试验未能达到其主要疗效终点。相关证据表明，就细胞外空间丰度和Tau的病理和聚集机制的生物学相关性而言，Tau的N末端可能不是合适的靶点。同时，临床前证据似乎表明，靶向于蛋白折叠结构域的Tau中间区域可能在阻断Tau扩散方面具有优势。

针对Tau的免疫策略

[曙光·初现]交互作用

在神经退行性疾病中，单纯的单蛋白疾病是罕有的，它们通常与其他错误折叠的聚集蛋白共沉积。例如，常见的脑病理中Tau和α-Syn的内含物是共存的：Tau与α-Syn之间的相互作用可能会影响神经变性的发展和扩散。其次，Tau和α-Syn之间存在物理相互作用：α-Syn的C端连接Tau的微管结合区，这种相互作用影响Tau与微管的结合，有助于调节微管的稳定性和聚合。此外，α-Syn可以影响Tau的功能，也通过GSK-3β和PKA相互作用调节其磷酸化。由于氧化应激可以刺激α-Syn，在病理条件下，α-Syn可能导致GSK-3β过度磷酸化Tau。此外，在体外实验中，Tau和α-Syn还促进彼此的聚集：α-Syn可诱导Tau的聚合，Tau也可促进α-Syn内含物的形成。

Tau蛋白与α-Syn蛋白相互作用的假设途径

 

[黎明·将至] 联合治疗

α-Syn和Tau之间的重叠和许多相似之处表明，针对共同的Tau和α-Syn聚集过程的治疗策略可以使神经退行性疾病的患者受益，并可能特别适用于治疗继发症状，如PD中的认知障碍或痴呆中的继发性帕金森病。同时，学者对α-Syn和Tau相互作用的反复体外和体内观察也高度表明，α-Syn和Tau作为队友发挥协同作用，但这种相互作用是如何发生并影响神经退行性过程的，目前尚未完全阐明。尽管如此，即使在α-Syn和Tau之间相互作用的机制和作用方面仍存在一些灰色地带，但其应用和未来方向已经出现。目前已经浮出的发展方向是鉴定可靠的生物标志物，以便在前期有效诊断神经退行性疾病，例如：α-Syn和Tau目前正被开发为用于临床诊断改善的脑脊液生物标志物。

综上，解读α-Syn和Tau等蛋白质之间的相互作用可以加速临床确定患PD、AD等混合性疾病的风险，并为患者快速提供所需治疗窗口，以开展针对性预防和定制治疗。

增强疾病干预的联合治疗方式

 

ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列Alpha-Synuclein /Tau重组蛋白，助力PD /AD及其他相关神经退行性疾病诊断方案及治疗药物研发。

✍ 高纯度及高均一性单体经SDS-PAGE及SEC-MALS验证

经SDS-PAGE验证，Human Alpha-Synuclein, Tag Free (Cat. No. ALN-H5214)纯度高于 95%；经 SEC-MALS 验证，其纯度高于 90%，分子量为13-19 kDa。

✍ 高生物活性经抗体结合验证

经ELISA验证，Human Tau-441, His Tag (Cat. No. TAU-H51H3)可特异性结合Tau Monoclonal Antibody，线性区间为5-20 ng/mL。

 

 

点击了解更多PD药物研发相关蛋白

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MAOB	LRRK2	...

 

点击了解更多AD药物研发相关蛋白

APOE	APP/A beta	ACHE	BACE1	BCHE
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参考文献

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