4-1BB 破冰者来了 | 全球首-个 4-1BB 靶向药物冲刺上市

8月21日，CDE 官网显示，维立志博奥帕替苏米单抗（维利信™，PD-L1×4-1BB 双抗，LBL-024）新药上市申请（NDA）获受理，单药治疗晚期经治肺外神经内分泌癌（EP-NEC），已于 7 月 10 日获优先审评。据 Insight 数据库，这是全球首-个申报上市的 4-1BB 靶向药——若最终获批，4-1BB 将成为继 PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3 后全球第四个成药的免疫治疗靶点。曾因肝毒性沉寂的赛道，破冰时刻到了。

来源：维立志博官网新闻中心

4-1BB（CD137，TNFRSF9）是 TNF 受体超家族的共刺激受体，静息 T 细胞表面几乎不表达，活化后上调；与配体4-1BBL结合后经 NF-κB 等通路传递共刺激信号，促进 CD8+ T 细胞增殖、存活与杀伤，增强 NK 细胞活性。如果 PD-1/PD-L1 抑制剂是“松刹车”，4-1BB 激动剂就是“踩油门"——正向激活免疫系统，为 PD-1 耐药肿瘤与免疫“冷肿瘤”提供新入口，并可能建立长效免疫记忆。但 4-1BB 也表达于内皮细胞、树突状细胞等，全身性激活会带来肝毒性等风险。这一矛盾定义了后续分子设计的方向。

用激动抗体靶向4-1BB是一种有前景的免疫肿瘤学方法，在免疫调控中发挥着关键作用。激动抗4-1BB单克隆抗体疗法可诱导T细胞增殖和细胞因子分泌。在自然杀伤细胞（NK）的情况下，4-1BB刺激增强ADCC。激动性抗4-1BB单株抗体还能刺激树突状细胞（DC）和巨噬细胞，诱导抗肿瘤免疫反应。4-1BB表达于肿瘤相关的血管内皮中。同时靶向4-1BB和肿瘤抗原（如HER2）的双特异性抗体可以将免疫效应器和靶细胞靠近，促进肿瘤细胞的裂解。

4-1BB的信号传导（来源：DOI：10.3389/FONC.2022.968360）

第一代激动剂单抗研发并不顺利：BMS 的 Urelumab 激动性强但肝毒性显著，早期试验出现 2 例肝毒性相关死亡（2008 年），开发终止；辉瑞 Utomilumab 属弱激动剂，疗效有限、推进停滞。

第一代折戟后，研发并未止步，根据《mAbs》综述的研究（doi: 10.1080/19420862.2023.2167189），2017—2022 年已有至少 41 款 4-1BB 激动剂进入临床，其中“条件性激活” 成为其中一个方向：Genmab 的 acasunlimab（原与 BioNTech 共同开发）曾在二线后 NSCLC 二期研究的联合帕博利珠单抗组中取得 12 个月总生存率 69%（2024 年 ASCO 披露）；尽管该分子已于 2025 年底因管线优先级调整终止开发，其数据仍验证了条件性激活路线的临床可行性。

安科生物 HK010、齐鲁制药同靶点双抗均已进入二期，诺桥生物（NovaBridge，与 ABL Bio 合作）的 TJ-L14B/ABL503（ragistomig）处于一期临床。Servier 的 PRS-344/S095012（4-1BB×HER2，原 Pieris 开发）探索肿瘤靶向激活。奥帕替苏米单抗凭注册研究率先冲到上市门前。

• 4-1BB蛋白高纯度经SEC-MALS验证

• 4-1BB与4-1BBL高结合活性经BLI验证

• 4-1BB与4-1BBL高结合活性经ELISA验证