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势头正猛的新靶点CD73,是如何与PD-1+CTLA-4联合发挥作用

发布时间:2020-01-07 11:34 |  点击次数:

2019年12月23日美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Padmanee Sharma研究团队在Nature Medicine发表了《Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma》的文章,报道了研究人员用“反向转化研究”的方法确定CD73是一种特定的免疫治疗靶点,可以改善多形性胶质母细胞瘤对免疫检查点疗法的抗肿瘤免疫反应。

研究分析了五种不同肿瘤类型的94名患者,确定了在多形性胶质瘤细胞癌中CD73hi巨噬细胞的独特种群,且在抗PD-1治疗后仍然存在。研究人员将CD73巨噬细胞的基因与癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中的525个胶质母细胞瘤样本进行比较,结果表明CD73高表达的巨噬细胞的基因特征与存活率下降相关。研究人员分析了5名接受过PD-1抑制剂Keytruda治疗和7名未接受过PD-1抑制剂治疗的胶质母细胞瘤患者,均发现了表达CD73的巨噬细胞簇,说明抗PD-1治疗没有使胶质母细胞瘤的微环境发生明显改变。为进一步验证CD73是否是影响多形性胶质母细胞瘤治疗的关键因素,研究人员使用野生型和敲除了CD73基因的胶质母细胞瘤小鼠模型,并进行了不用药、单独使用PD-1抑制剂、联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂的三种不同治疗方案。结果显示,两种小鼠模型中,联合使用PD-1和CTLA-4抑制剂后小鼠的存活率显著提高。更重要的是,敲除了CD73基因的小鼠使用PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗后,其存活率明显高于野生型小鼠。

Fig.1 From 《Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma》

 

研究人员根据数据提出了一种针对胶质母细胞瘤用CD73、PD-1、CTLA-4阻断联合治疗的策略。最后,研究人员还指出抗CD73抗体在临床前和早起的临床研究中都取得了良好的结果。

 

目前靶向CD73的药物开发已有一定的进展,其中包括临床一期和二期的8种药物(6种生物药和2种化学药)。

如何经过层层筛选得到高质量的药物呢?首先了解一下靶点抗原在其中的作用。

 

CD73是胞外-5'-核苷酸酶,一种存在于调节性T细胞表面的酶,有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷,肿瘤微环境中的腺苷可以帮助调节性T细胞抑制并关停免疫活性。与调节性T细胞一样,肿瘤细胞也可以表达CD73并释放腺苷,从而降低抗肿瘤活性,抑制CD73可能刺激T细胞的活性。ACROBiosystems提供具有高酶活性的CD73靶点蛋白,蛋白经HPLC、BLI、ELISA、SPR等方法的验证,并免费提供Protocol。

01 酶活

CD73可以有效的降解5'-磷酸腺苷(AMP)成腺苷,经实验测得其酶活高于37,000 pmol/min/μg.

02 SEC-HPLC
 

Fig.2 The purity of Human CD73, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No. CD3-H52H7) was greater than 90% as determined by SEC-HPLC.


03 BLI

Fig.3 Loaded Anti-CD73 MAb (Human IgG1) on AHC Biosensor, can bind Human CD73, His Tag (Cat. No.CD3-H52H7) with an affinity constant of 0.179 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

 

04 SPR

Fig.4 Anti-CD73 antibody (Human IgG1) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD73, His Tag, HEK293 (Cat. No. CD3-H52H7) with an affinity constant of 0.164 nM as determined in SPR assay (Biacore 8K).

 

05 ELISA

Fig.5 Immobilized Human CD73, His Tag (HPLC-verified) (Cat. No. CD3-H52H7) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD73 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.15-5 ng/mL.

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CD73蛋白产品

货号 物种 标签
CD3-H52H7 Human His tag
CD3-H82E3 Human His tag&Avi tag

CD3-M52H9

Mouse His tag

 

参考资料

1. Immune profiling of human tumors identifies CD73 as a combinatorial target in glioblastoma, Goswami, S. et al. Nature Medicine, 2019.12.27 

2. 药渡数据. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index

 

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