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帮凶不止一个：新冠病毒入侵宿主的多种受体
820 人阅读发布时间：2021-01-26 20:04
新型冠状病毒肺炎在全球迅速传播，新冠肺炎疫情已经成为世界卫生组织有史以来宣布的最严重的全球公共卫生突发事件，给人类健康安全和世界经济发展带来重大风险，给全球公共卫生治理体系和人类可持续发展目标带来严峻挑战。
新冠病毒具有多器官嗜性，可引起发烧、咳嗽、严重的呼吸道疾病等。宿主细胞受体是病毒嗜性和发病机制的关键决定因素。病毒利用多种受体进行附着，进入或引发特定宿主反应，包括诱导各种细胞因子分泌，刺激免疫反应并参与病毒复制[1]。因此，宿主受体成为抗体药物与疫苗开发的重点关注领域。
图1新冠与宿主互作图
如大家所熟知，ACE2是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的关键分子，在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人体的过程中，ACE2就像是“门把手”，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。但ACE2在人体组织中的表达分布相对局限，无法完全解释新冠病毒显示出的多器官嗜性。如在脑、肝、周血（PB）甚至肺等病毒阳性组织中，很少或仅在一小部分细胞中检测到ACE2表达。[2]因此，可能还存在除ACE2外的其他受体介导新冠病毒与宿主的相互作用。
为了鉴定参与新冠病毒相互作用的宿主细胞受体，研究人员以新冠病毒棘突（S）蛋白为靶标，进行了基因组受体分析，最终确定了十二种膜蛋白受体（图2）。大多数受体在S蛋白上的至少两个结构域上结合，即受体结合结构域（RBD）和N末端结构域（NTD），这表明两者对于病毒-宿主相互作用至关重要；以上受体与新冠病毒棘突（S）蛋白胞外区（ECD）互作解离常数（KD）区间为12.4-525.4 nM。[1]
图2 新冠棘突蛋白宿主受体根据其功能可以分为在病毒侵入、免疫调节、Wnt通路和蛋白质运输[1]
**重要受体蛋白**
>>>>ACE2:
ACE2主要在上皮组织中表达，而ASGR1和KREMEN1在上皮和免疫组织中均有富集；ACE2是新冠与SARS病毒的主要侵入受体。
>>>>ASGR1和KREMEN1：
ASGR1是一种内吞再循环受体，在血清糖蛋白稳态中起关键作用，据报道可促进丙型肝炎病毒的侵入[3-4]。
Wnt/β-catenin信号传导对味蕾细胞更新和行为味觉感知至关重要，而KREMEN1均为该途径的负调控因子，可拮抗经典的WNT信号转导，并且也是大部分肠道病毒的侵入受体。在COVID-19患者中经常观察到气味和味觉丧失，这表明SARS-CoV-2可能通过这些受体起作用，从而影响Wnt /β-catenin信号传导，从而引起味觉丧失。[5-7]
ASGR1和KREMEN1被推测可能是新冠病毒的辅助受体，通过假病毒-细胞互作验证，发现ASGR1和KREMEN1受体可以不依赖ACE2介导侵入宿主。[1]
>>>>LILRB2和SIGLEC-9：
病毒与宿主受体的相互作用可以诱导细胞因子分泌，凋亡和刺激免疫反应，LILRB2和SIGLEC-9均主要在髓样细胞中表达，并且COVID-19与髓样细胞的过度活化有关，因此这些受体可能参与促炎症单核细胞衍生的巨噬细胞活化，进而造成局部炎症。[1,8,9]
>>>>Neuropilin-1：
研究证实SARS-CoV-2 S蛋白可以通过S1蛋白亚基的 CendR domain与宿主细胞表面Neuropilin-1结合，S1 CendR- Neuropilin-1的互作可能促进了SARS-CoV-2的侵入和感染。[10]（相关文章阅读：Neuropilin-1：新冠病毒的又一个帮凶？记得点击文末链接查看哦~）
综上，宿主细胞受体是病毒嗜性和发病机制的关键决定因素，除ACE2外，新冠病毒还可与多种受体相互作用入侵人体。这些受体很有可能在不同的环境或生理条件下与新冠病毒发生相互作用，引发不同的信号，最终导致病毒的感染和宿主免疫反应等，从而促进病毒的致病进程。
根据文献 [1] 验证结果，ACROBiosystems尝试用自主研发的重组人受体蛋白（ACE2, ASGR1, Kremen1, LILRB2, Siglec-9和Neuropilin-1等）与新冠棘突蛋白进行亲和力验证，实验结果表明这些受体蛋白与新冠棘突蛋白有特异性结合（表1、图2）。
表1. 受体与S蛋白 BLI亲和力比较（KD: M）
图3 S1蛋白与人受体亲和力比对BLI亲和力比较
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Reference
1.Yunqing G, et al. Interaction network of SARS-CoV-2 with host receptome through spike protein，biorxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.09.287508
2.Hikmet F, et al. The protein expression profile of ACE2 in human tissues Mol Syst Biol. 2020 Jul;16(7) :e9610. doi: 10.15252/msb.20209610.
3.Seidah NG, et al. The ever-expanding saga of the proprotein convertases and their roles in body homeostasis: emphasis on novel proprotein convertase subtilisin kexin number 9 functions and regulation. Curr Opin Lipidol. 2018 Apr;29(2):144-150. doi: 10.1097/MOL.0000000000000484.
4.Saunier B, et al. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis C virus structural proteins in cultured human hepatocytes. J Virol. 2003 Jan;77(1):546-59. doi: 10.1128/jvi.77.1.546-559.2003.
5.Mao B, et al. Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/beta-catenin signalling. Nature. 2002 Jun 6;417(6889):664-7. doi: 10.1038/nature756.
6.Liu F, et al. Wnt-beta-catenin signaling initiates taste papilla development. Nat Genet. 2007 Jan;39(1):106-12. doi: 10.1038/ng1932.
7.Xydakis MS, et al. Smell and taste dysfunction in patients with COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):1015-1016. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30293-0.
8.Liao M, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020 Jun;26(6):842-844. doi: 10.1038/s41591-020-0901-9.
9.Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev. (2020) 7:nwaa041. doi: 10.1093/nsr/nwaa041
10.Daly JL, et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science. 2020 Nov 13;370(6518):861-865. doi: 10.1126/science.abd3072.