【聚焦2022 ASCO】ADC万众瞩目，为多个癌种治疗提供新选择

1405 人阅读发布时间：2022-06-16 17:27

在刚结束的2022ASCO年会上，更新最多、数据最亮眼的非抗体偶联药物（ADC）莫属。明星药物Enhertu一骑绝尘，再度大放异彩，来自荣昌生物、乐普生物、科伦药业、同宜医药的多款国产ADC也公布了靓丽的研究数据。产品异彩纷呈，覆盖多种适应症，为多个癌种的临床治疗提供了新的选择。

本期：小编将带您系统盘点本届ASCO中ADC在乳腺癌、尿路上皮癌中的进展！

下期：小编将继续带您梳理ADC如何在卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、霍奇金淋巴瘤中“放大招”!

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乳腺癌市场狼烟四起

>>DS-8201开创HER2低表达乳癌靶向时代，降低 HER2 低表达晚期乳腺癌疾病进展风险达 50%！

作为ADC中成功代表药物Enhertu（DS8201）（靶向HER2），在证明其在HER2阳性乳癌的后线以及二线绝对的治疗地位后，2022年6月，阿斯利康和第一三共在ASCO年会上又公布另一重磅研究DESTINY-Breast04的研究结果，研究纳入了HER2低表达的晚期乳腺癌患者，这些患者接受过至少1-2线的系统化疗，以2：1比例随机分配至DS-8201治疗组或医生给予的传统后线化疗，主要终点为PFS。结果显示DS8201在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中，均表现出良好的改善效果。Enhertu首次在HER2低表达晚期乳腺癌治疗中显示突破性疗效，在HER2低表达乳癌人群中获得了优于传统化疗的阳性结果，望改写乳腺癌疾病分类及治疗标准！

DESTINY-Breast04研究设计

图源：阿斯利康官网，国盛证券研究所

相比于传统ADC，DS8201采用新一代的Linker和Payload。细胞毒性药物为 DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd，相比常见化疗药物伊立替康活性代谢产物SN38活性提高10倍。DXd亲水性、透膜性均优异，具有强细胞膜穿透能力；肿瘤细胞特异性内吞后，蛋白酶可切割 linker实现载药释放、在血浆中浓度稳定。单个抗体载药量达史上最高的DAR=8；进入肿瘤细胞并发挥细胞毒性作用后，可同时杀灭临近的肿瘤细胞，即“旁观者效应”。

>>HER3-TDXd诞生，ADC药物再展神威！

ErbB3是HER家族的成员，在各种肿瘤中普遍表达，约30-50%乳腺癌表达HER3，与肿瘤的发生、发展和患者预后都密切相关，成为潜在的治疗靶点。但靶向HER3的单克隆抗体的活性有限，且HER3几乎没有胞内酪氨酸激酶活性，而不易被小分子抑制剂阻断，因而针对HER3的靶向治疗多年未有突破，屡屡失败。

全球第一个HER3的新一代ADC药物 Patritumabderuxtecan（HER3-TDXd）是由靶向HER3的全人源免疫球蛋白G1单克隆抗体patritumab、稳定的可裂解四肽Linker和拓扑异构酶I抑制剂（依沙替康衍生物）组成，成为了靶向HER3的新期待。

本次ASCO大会上公布了HER3-TDXd I/II期研究 U31402-A-J101 的研究结果，旨在评估HER3-TDXd在HER3表达的转移性乳腺癌中的疗效和安全性，结果表明该药显示出ORR和PFS的获益，但其有效性和安全性需要更多的数据来证实。目前针对HER3这一靶点临床研究阶段的热点主要是 HER3双靶点双特异性抗体和靶向HER3 的ADC 类药物。

图源2022ASCO 大会

>>科伦药业A166

科伦药业则积极探索HER2ADC在乳腺癌中的治疗前景。A166为靶向HER2ADC药物，通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。A166的1期临床研究数据入选2022ASCO壁报。试验结论显示：A166既往证明的临床获益、安全性维持不变，在多线经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，A166具有可控的毒性和值得期待的抗肿瘤活性。

>>云顶新耀sacituzumab govitecan（SG），持续领跑 TROP-2 ADC

本次ASCO大会还公布了另一项ADC的III期TROPiCS-02研究结果，TROPiCS-02是一项一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索（SacituzumabGovitecan，SG）（针对TROP2靶点的ADC药物）在接受过内分泌、CDK4/6抑制剂及紫杉烷治疗，以及晚期2-4 线化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。TROPiCS-02结果显示，主要终点PFS分别为5.5：4.0个月，HR=0.66，P=0.0003。ORR分别为21%：14%，疾病控制率分别为34%：22%。1.5月的PFS差异让部分学者质疑其临床价值，期待OS数据的成熟。对于多线治疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，SG的总体获益大于风险，成为这类治疗选择有限的患者的一种重要的新治疗选择。

图源2022ASCO 大会

除了靶向HER2、TROP-2以外，此外OxfordBioTherapeutics以及台湾浩鼎也分别在ASCO年会海报展示了其ADC药物BT076（靶向CD205）、OBI-999（靶向GloboH）在三阴性乳腺癌领域的进展。ADC型药物在乳腺癌形成了全面突起局势，有望在化疗与靶向中形成新的抗癌力量。

尿路上皮癌

>>梅开三度！ASCO 2022维迪西妥单抗“重装来袭”，3项UC临床研究均获硕果

RC-48是一款针对HER2靶点的国产ADC型药物，已经在胃癌获得适应症。荣昌生物本次ASCO以3项研究探索了其在晚期尿路上皮癌的治疗价值。

在尿路上皮癌领域，维迪西妥单抗的三项重磅研究涵盖了HER2-ADC联合抗PD-1、HER2阳性及HER2蛋白表达状态在尿路上皮癌（UC）患者中的准确检测，维迪西妥单抗在单药、联合用药的研究中均取得振奋人心的结果。不仅单药获得了50.5%的有效率，同时与PD1联合获得了71.8%的增值加效。以一药之力奠定该癌肿新靶标价值！