【抗肿瘤潜力开发】—— Integrin αv/β8拮抗剂在华开展临床

2023年11月13日，根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示：辉瑞（Pfizer）申请的1类新药PF-06940434注射液获批开展临床试验。

CDE官网PF-06940434开展临床试验公示

PF-06940434是一款具有潜在抗肿瘤活性的Integrin αv/β8拮抗剂，用药后PF-06940434会选择性结合并阻断Integrin αv/β8受体，从而阻止Integrin αv/β8的结合。这可能会抑制肿瘤微环境 (TME) 中的细胞粘附，并阻断转化生长因子-β1 (TGF-β1) 的激活，从而阻止TGF-β1介导的信号转导。

Integrin αv/β8可激活TGF-β促进肿瘤免疫逃逸

TGF-β在肿瘤微环境中的存在是肿瘤免疫逃逸机制中最相关的机制之一，在多种肿瘤细胞类型中表达并与不良预后相关。TGF-β常以非活性形式分泌，表达Integrin αv/β8的调节性T细胞 (Treg) 是肿瘤中激活TGF-β的主要细胞类型，由癌细胞产生并储存在肿瘤微环境中。在肿瘤基质中，活性TGF-β可阻止T细胞渗透到肿瘤里，使肿瘤细胞免受T细胞攻击进而形成免疫逃逸。

整合素αv/β8激活转化生长因子-β机制¹

TGF-β是一种拥有3个亚型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）的多态细胞因子，如上图所示，Integrin αv/β8可通过MMP-14进行金属蛋白水解将TGF-β从潜在复合物中释放出来。TGF-β1在哺乳动物中高度保守但在肿瘤细胞中广泛存在，一旦被激活可损害效应T淋巴细胞的多种功能并促进CD4+Foxp3+调节性T细胞 (Treg) 的发育和稳定性进而产生免疫抑制作用²。研究表明，在调节性T细胞 (Tregs) 中抑制Integrin αv/β8表达的情况下肿瘤浸润效应T细胞中的TGF-β信号传导受损，并且其细胞毒功能被释放从而可以有效控制肿瘤生长。

Integrin αv/β8药物开发情况

辉瑞PF-06940434具有消除TGF-β1介导免疫抑制的潜力，可增强TME中的抗肿瘤免疫并促进细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 介导针对肿瘤细胞的免疫反应，导致肿瘤细胞死亡。截至目前，包括PF-06940434在内全球共有2款靶向Integrin αv/β8药物处于临床开发阶段。

Integrin α4/β7临床药物信息

为满足靶向Integrin αv/β8及其他Integrin亚型的药物开发，ACROBiosystems已开发包括Integrin αv/β8在内，涵盖全部24种Integrin二聚体分子的重组蛋白产品及相关配体蛋白，均由人源细胞表达，经SEC-MALS、ELISA、SPR及BLI验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

ACROBiosystems对Integrin系列蛋白进行逐批质检，对纯度、活性等性能进行了验证，并将研发人员的实验操作和参数形成相应的Protocol免费提供，帮助您节省研发周期。

❖ Integrin蛋白由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

❖ Integrin24种亚型蛋白全覆盖

❖ Integrin相关配体

❖ 高生物活性：经ELISA验证

Immobilized Mouse Latent TGFB1, His Tag (Cat. No. TG1-M5245) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Mouse ITGAV&ITGB8 Heterodimer Protein (Cat. No. IT8-M52W7) with a linear range of 1-20 ng/mL (QC tested).

❖ 高纯度：经SDS-PAGE、SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Human ITGAV&ITGB8 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. IT8-H82W5) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

❖ 高批间一致性

Immobilized Human Fibronectin at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human ITGAV&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag & Tag Free (Cat. No. IT1-H52E1) with a linear range of 0.02-0.313 μg/mL.

参考资料：

1. Camelo, Ana & Dunmore, Rebecca & Sleeman, Matthew & Clarke, Deborah. (2014). The epithelium in idiopathic pulmonary fibrosis: Breaking the barrier. Frontiers in pharmacology. 4. 173. 10.3389/fphar.2013.00173.