Nature颠覆ADC玩法：抗癌药开始在病人身上“现做现用”了

ADC（抗体药物偶联物）被称为“生物导弹”——抗体制导，弹头杀伤，二者在工厂里封装为一体。整个系统的命运取决于一个前提：肿瘤表面必须有足够多且均匀的靶标。靶标一旦消失、减少或分布不均，再强力的弹头也望洋兴叹。

2026年7月15日，Nature发表了华盛顿大学医学院Pereira团队的研究，提出一个颠覆性思路：不在工厂里组装ADC，让它在病人体内“现场合体”。"Modular in vivo antibody-ADC click to reverse drug resistance in tumours" (DOI: 10.1038/s41586-026-10789-W)。

全球已有十余款 ADC 获 FDA 批准，但实战中被两道老坎绊住了脚。

两道坎指向同一根源：传统ADC依赖单一抗原，靶点失灵则全线崩溃。目前的应对方案要么是开发双特异性抗体和新一代ADC（成本高、周期长），要么把两种药简单混合使用（各走各路、无法协同）。Pereira团队给出的第三条路，叫做——Antibody-ADC Click。

Click ADC的核心技术是TCO-四嗪逆电子需求Diels-Alder反应（IEDDA）——目前已知最快的生物正交反应之一，生理条件下无需催化剂，不干扰体内其他分子，此前已在核医学预靶向PET成像中验证过安全性。

作战计划分两步：

图1，通过生物正交化学进行抗体-ADC构造体内连接的Antibody Click平台

来源：（doi: 10.1038/s41586-026-10789-w）

传统单抗ADC是一把出厂装好弹的枪，只能瞄准一种靶标；Click ADC是把枪和弹分成两个快递寄到同一地址，到了再合体——而这把枪可以装不同的瞄准镜。

关键在于：即使肿瘤HER2表达很低，只要高表达EGFR，侦察兵就能通过EGFR锚定位置，等ADC到达后在附近合体，让ADC被内化进入细胞——通过“借道”EGFR绕过HER2低表达的限制。共聚焦显微镜和活细胞成像证实，Click组合在多种细胞系中显著提升了内化效率，且合体后的复合物被有效转运至溶酶体——弹头释放的“最后一公里”畅通无阻。

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研究者设计了双侧肿瘤模型模拟临床肿瘤异质性：小鼠一侧接种HER2阳性/EGFR低表达的NCI-N87肿瘤，另一侧接种HER2-ultralow/EGFR高表达的A431肿瘤——同一“患者”，两种微环境。

• 空间证据——HER2和EGFR几乎不重叠

免疫组化图像的自动配准与分割分析显示，HER2和EGFR高表达区域的Dice相似系数（DSC）仅为0.12和0.26（DSC范围0-1，1为完全重叠）。两种受体占据完全不同的空间区域——双靶点设计覆盖的是两块几乎不重叠的版图。

• 摄取数据——HER2-ultralow肿瘤摄取提升3.2倍

HER2超低表达肿瘤中，传统ADC几乎无法递送，Click策略将其拉到约12 %ID/g——3.2倍跃升。HER2阳性肿瘤中两组持平，证明高表达场景“不拖后腿”，低表达场景“雪中送炭”。对照实验中用非靶向IgG替代panitumumab后，摄取提升完全消失——效果依赖靶向识别能力，而非单纯化学反应。

• 疗效数据——显著抑制肿瘤、延长生存期

混合乳腺癌模型中，单次给药的T-DXd Click组肿瘤生长显著低于所有对照组，Kaplan-Meier生存分析显示生存期显著延长。在HER2阴性/EGFR高表达的胰腺癌模型中——传统HER2 ADC完全无效的场景——Click策略同样展现出强大的肿瘤抑制能力。

图3，Antibody-ADC Click增强肿瘤摄取和治疗效果

来源：（doi: 10.1038/s41586-026-10789-w）

论文中最具临床启示意义的一组实验来自耐药逆转研究：

研究者先用T-DXd单药治疗HER2阳性荷瘤小鼠，根据肿瘤反应分为应答者和无应答者。蛋白分析发现，无应答肿瘤的EGFR总蛋白水平比应答组升高了2.1倍——肿瘤通过上调EGFR对抗HER2靶向治疗，正是临床中反复出现的耐药机制。

将这些T-DXd无应答小鼠切换到Click疗法（panitumumab-TCO + T-DXd-Tz），9只中有5只出现了明显的肿瘤缩小。在BT474曲妥珠单抗耐药模型中，10只小鼠中6只对T-DXd无应答，切换Click方案后5只实现了肿瘤抑制。

对于标准ADC已经耐药的患者，Click策略提供了一条潜在的逆转路径——不需要换药，只需要“换个打法”。

图4，Antibody-ADC Click可克服肿瘤对 T-DXd 的耐药性

来源：（doi: 10.1038/s41586-026-10789-w）

Click ADC真正令人兴奋的是它的模块化特性，可在三个层级灵活组合：

工程化成本极低：不需要重新设计抗体序列或构建双特异性抗体，只需在现有FDA已批准抗体上添加一个小小化学基团（每个抗体修饰3-12个TCO或Tz基团），这些抗体的安全性和药代动力学已经过充分临床验证，大大降低了转化风险。

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写在最后

Pereira团队的这项研究，提出了一个意义深远的范式转变：ADC不一定是一个“产品”，它可以是一个“平台”。

传统ADC是固定分子——抗体、连接子、弹头三合一，出厂即定型。Click ADC是灵活的组合系统——不同抗体、不同弹头，按需在患者体内组装。

当肿瘤学进入"HER2-low"时代，当肿瘤异质性被越来越多的研究证实为耐药根源，与其为每一种耐药模式开发一款新ADC，不如设计一个能适应不同肿瘤微环境的通用平台。这不是又一篇ADC论文，而是一个可复用的工程范式。

从临床前到临床还有距离，但全部使用已批准药物的设计让转化路径更加清晰。下一个问题是： Click ADC未来会不会推进临床试验？欢迎在评论区讨论。

参考文献

Simó, C., Vanover, A. C., D'Oliveira Albanus, R. et al. Modular in vivo antibody–ADC click to reverse drug resistance in tumours. Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10789-W