从NKG2A到多靶点布局：NK细胞免疫检查点升温

AstraZeneca的PACIFIC-9（Durvalumab（抗PD-L1） + Monalizumab（抗NKG2A）） III期数据将于2026下半年读出——PACIFIC-9是目前NK细胞检查点领域重要的III期临床验证之一，其结果有望进一步验证NKG2A靶点的临床价值。

2025年COAST（NCT03822351）最终更新数据显示，durvalumab（抗PD-L1）联合monalizumab（抗NKG2A）组确认ORR达到40.3%，高于durvalumab单药组的23.9%；同时，联合治疗显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低37%。不过，ORR差异未达到统计学显著性，OS获益也尚未得到明确证实。另一项monalizumab III期（INTERLINK-1，头颈鳞癌） 因无效终止，但该研究结果提示NKG2A靶向策略的临床获益可能具有瘤种及联合治疗方案依赖性，仍需结合其他临床研究进一步评估。

理解monalizumab的临床潜力，需要回到NK细胞免疫检查点的生物学本质。NK细胞作为天然免疫系统的核心效应细胞，无需抗原预激活即可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。其功能由激活型受体与抑制型受体的动态平衡所调控——这与T细胞以PD-1/CTLA-4为核心的检查点调控机制形成了鲜明对比。

NKG2A是NK细胞表面最重要的抑制型检查点之一。它与CD94形成异源二聚体，识别靶细胞表面的HLA-E分子。多种实体瘤细胞高表达HLA-E，借此向NK细胞传递抑制信号，逃避免疫监视。Monalizumab通过阻断NKG2A-HLA-E相互作用，解除NK细胞的抑制状态，同时也能重新激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞——这种“双重免疫激活”机制是NKG2A靶点区别于PD-1等单一通路的重要特征。

图1 NKG2家族及其配体（来源：DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2095 ）

然而，NKG2A只是NK细胞免疫检查点网络的一个节点。完整理解并利用这一调控网络，是当下肿瘤免疫研究的关键方向。

NK细胞表面表达着一套远比PD-1/CTLA-4更为复杂的受体-配体调控网络。除NKG2A外，多个抑制型和激活型检查点同样具有重要的治疗开发价值。

• 抑制型受体

KIR家族是NK细胞重要的免疫调控受体家族，其中KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5A和KIR3DL3等主要发挥抑制性作用，通过识别相应HLA-I分子调控NK细胞活性，它们识别经典HLA-I类分子，是NK细胞“缺失自我“（missing self）识别机制的核心。KIR2DL4具有独特的结构与功能特征，同时具有激活和抑制潜能。Lirilumab（anti-pan-KIR）已进入血液肿瘤的II期临床，KIR3DL3是近年来受到关注的抑制性NK细胞受体，也正在成为潜在的免疫治疗靶点。

LILRB家族（LILRB1/LILRB2/LILRB3/LILRB4/LILRB5）通过识别HLA-G等配体传递抑制信号，在肿瘤微环境的免疫抑制性重塑中扮演重要角色。特别是LILRB4，已被证实在多种血液肿瘤中高表达，成为CAR-T和抗体药物开发的热门靶点。

• 激活型受体

NKG2D是NK细胞最关键的激活型受体，识别应激诱导的配体MICA/MICB和ULBP家族。这些配体在正常组织中低表达，在肿瘤和病毒感染条件下显著上调。围绕NKG2D及其配体轴的抗体、CAR-T/CAR-NK等治疗策略正在开展临床研究。

NKG2C与NKG2A序列高度同源（约90%），但功能截然相反——它作为激活型受体识别同样的HLA-E配体，传递激活信号。NKp30、NKp44和NKp46属于天然细胞毒性受体（NCR）家族，直接介导NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，其中以NKp46为NK细胞激活臂的双特异性/多特异性NK cell engager等策略正在推进临床开发。

• 其他共检查点

TIGIT、LAG-3和TIM-3虽非NK细胞独有，但在NK细胞上同样表达并参与免疫调控。它们与PD-1/PD-L1共同构成了“共检查点”网络，是联合免疫治疗策略中的重要靶点。

为支持NK细胞免疫检查点相关疗法的研发，ACROBiosystems百普赛斯开发了一套覆盖全面的靶点蛋白产品组合，涵盖抑制型、激活型和共检查点三大类别，从靶点验证到抗体筛选全流程覆盖。靶点蛋白均经过严格的质量控制：高纯度经SEC-MALS和HPLC验证，高生物活性经ELISA、SPR、FACS等多维度确认，覆盖Human、Mouse、Cynomolgus等多种属和Fc、His、Biotin等多种标签体系，可满足免疫、抗体筛选、中和抗体验证等多种研究场景的需求。

NK细胞免疫检查点正处于从基础研究向临床转化的关键窗口期。与PD-1/CTLA-4通路的成熟开发路径不同，NK细胞检查点领域仍处于蓝海阶段——大量重要靶点的临床潜力刚刚被揭示。PACIFIC-9 III期试验H2 2026的数据读出，将为NKG2A靶点及NK细胞免疫检查点领域提供关键的临床验证证据。

• NKG2A&CD94异源二聚体结构及高纯度经SEC-MALS验证

• NKG2A&CD94高生物活性经抗体结合验证

• NKp46高生物活性经抗体结合验证

• LILRB1与HLA-G&B2M&Peptide复合物结合活性经SPR验证