从“沉默”到“响应”：小核酸药物研发为什么越来越离不开Biomarker？

16 人阅读发布时间：2026-08-13 17:35

基因沉默了，但真正的药理效应发生了吗？8月7日，信立泰宣布其自主研发的创新siRNA药物SAL0195注射液临床试验申请获批，拟用于治疗脂蛋白(a) [Lp(a)]升高。公开信息显示，SAL0195在临床前猴模型中单次给药后可实现最长约140天的作用持续时间。从Inclisiran到SAL0195，siRNA药物正在不断拓展其在心血管及心肾代谢（CKM）综合征相关疾病中的应用。但一个越来越重要的问题也随之而来：当siRNA成功“沉默”一个基因之后，我们如何证明它真的产生了预期的药理效应？

当“mRNA下降”不再是终点

siRNA通过RNAi机制介导靶mRNA降解，从而抑制目标基因表达。因此，在早期研究中，qPCR往往是判断基因沉默效率的重要工具。但问题是：mRNA下降，靶蛋白一定同步下降吗？答案并不总是肯定的。蛋白半衰期、翻译调控、组织分布等因素，都可能造成mRNA与蛋白水平之间的差异。这意味着：“基因沉默”只是机制层面的证据，蛋白水平变化才进一步连接到药物的PD效应。而这也让Biomarker检测成为小核酸药物研发中越来越重要的一环。

siRNA及其作用机制

从mRNA到蛋白：药物真的“起效”了吗？

一个完整的小核酸药物PD评价体系，可以理解为：靶mRNA调控 → 靶蛋白变化 → PD Biomarker响应 → 药理效应。以PCSK9靶向siRNA药物Inclisiran为例，其通过RNAi机制介导PCSK9 mRNA降解，进而抑制PCSK9蛋白合成。在第三项研究（ORION-10和ORION-11）中，循环PCSK9水平降低，同时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低约50%。这条从靶点调控到Biomarker响应的证据链，让研究人员能够更加清晰地理解药物作用是否真正转化为预期的生物学效应。对于SAL0195等靶向脂质代谢相关通路的siRNA药物而言，Lp(a)等疾病相关Biomarker的动态变化，同样是评价药理作用的重要数据。所以，小核酸药物研发真正需要回答的，不只是：mRNA降了多少？更是：蛋白降了多少？下游Biomarker响应了吗？这种药理效应能够持续多久？

小核酸药物的PD作用链：从mRNA调控到药理效应

当药效评价从“看基因”走向“看Biomarker”

随着小核酸药物进入更深入的临床前及临床研究阶段，Biomarker正在承担越来越重要的角色。它可以帮助研究人员：验证靶点调控是否转化为蛋白水平变化，通过ELISA定量检测PCSK9、ANGPTL3、Activin E等靶蛋白，为PD研究提供蛋白水平证据。评估疾病相关Biomarker变化，通过检测Lp(a)等疾病相关Biomarker，进一步观察药物对相关生物学通路的调控。观察药理效应的强度与持续时间，通过不同剂量、不同时间点的动态检测，分析Biomarker变化趋势，为药效评价和剂量探索提供支持。提高不同种属研究数据的可比性，针对Human、NHP、Mouse等不同研究物种，选择具有相应species reactivity的检测体系，有助于获得更加可靠的临床前数据。

不只看药效：安全性Biomarker同样重要

小核酸药物研发并不只有“药物有没有效”。给药后是否出现潜在的免疫相关安全性信号？同样值得关注。对于采用脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统的药物，补体激活是潜在的安全性关注点之一。C3a、C5a、sC5b-9可用于补体激活相关分析。通过不同剂量和时间点的动态Biomarker分析，可以帮助研究人员识别潜在安全性信号，为后续研究提供数据支持。药效看PD Biomarker，安全性看补体与炎症相关Biomarker。这构成了小核酸药物研发中重要的Biomarker分析框架。

在小核酸药物研发中，Biomarker检测不仅是“测一个数”，更需要可靠的定量结果、稳定的检测性能、足够的灵敏度、与研究物种匹配的检测体系，以及贯穿不同研发阶段的连续数据支持。凭借成熟的检测原理、良好的灵敏度、通量和操作便利性，ELISA已成为蛋白类Biomarker定量分析的重要工具。从靶蛋白到PD Biomarker，从补体因子到炎症因子，可靠的ELISA检测体系能够将药物作用过程中难以直接观测的分子变化，转化为可量化、可比较、可追踪的研究数据。围绕小核酸药物研发中的药效与安全性评价需求，ACROBiosystems百普赛斯提供覆盖多类关键Biomarker的ELISA检测工具，助力从作用机制研究、临床前PD评价到安全性研究的多阶段Biomarker分析。

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