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推倒脑部病理的“多米诺骨牌”：PFFs为何如此关键？
6 人阅读发布时间：2026-09-16 10:49
引言
在神经退行性疾病研究中，许多病理过程并非一蹴而就，而是呈现出类似“多米诺骨牌”的级联效应：异常构象的蛋白形成后，可作为“种子”招募正常蛋白，并诱导其发生错误折叠，进而推动病理性聚集体不断形成、扩增与传播。α-Synuclein（α-Syn）、Tau、APP、SOD1等蛋白的异常聚集，正是帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病研究的重要方向。
研究者常常需要主动引入这类“种子”，以在细胞、类器官或动物等模型中复现类似的病理级联过程——预制前体纤维（Pre-formed Fibrils，PFFs）便承担了“第一块骨牌”的角色。
PFFs形成过程示意图
近年来，从机制解析到疾病模型建立，再到治疗策略验证，PFFs已越来越频繁地出现在神经科学领域的高水平研究中。
2025年发表于Science的一项研究聚焦于一个关键问题：神经元究竟如何摄取病理性α-Syn纤维？
研究发现，PD风险基因FAM171A2能促进α-Syn纤维的内吞，并进一步影响α-Syn病理的扩散和神经毒性。研究人员将重组α-Syn PFFs接种于小鼠纹状体，观察到PFFs可被轴突末梢摄取，并伴随远端脑区α-Syn病理逐渐累积。进一步实验显示，提高FAM171A2表达会加重PFFs诱导的病理，而降低其表达则具有保护作用。更有意思的是，FAM171A2对PFFs的识别并非简单的“见到α-Syn就结合”：其胞外结构域对α-Syn纤维的亲和力明显高于单体α-Syn。
这项研究说明，PFFs是解析病理蛋白如何进入神经元、如何传播以及哪些分子参与这一过程的重要工具。
2025年发表于Nature的一项研究聚焦于一种体外制成的特定纤维构象——1B。
将其注射到小鼠脑内后，这种纤维在体内自我复制，诱导出多系统萎缩（MSA）特征性的胶质细胞胞质内包涵体（GCIs），并随时间在多个脑区扩散。关键证据来自结构验证：从出现病理的小鼠脑组织中提纯的新生纤维（1BP），其原子结构与最初接种的1B纤维高度一致；传代实验进一步证实，含1BP的脑匀浆接种到新小鼠后，仍能复制相同的MSA样病理。
这说明，纤维的特定构象决定了其诱导病理的类型与保真度——同一种蛋白，特定的预制纤维构象可将疾病推向特定的病理终点，且这种构象信息能在复制中保持高度稳定。
2026年发表于Nature Biomedical Engineering的一项研究，将PFFs应用于治疗策略验证环节。
在细胞模型中，Tau PFFs首先诱导产生可重复的不溶性磷酸化Tau病理，为评估清除策略提供标准化的病理起点；随后，研究者利用PFFs建立的这一病理模型，证实融合LC3A的工程化自噬受体经小型细胞外囊泡（sEV）递送后可显著降低PFFs诱导的磷酸化Tau。进一步在Tau P301S小鼠中，该策略同样有效降低了脑组织中的不溶性磷酸化Tau。
从“启动病理”到“清除病理”，PFFs作为明确的病理起点，让治疗策略的阻断或逆转效果得以被客观评估。
2016 年发表于The Journal of Neuroscience的一项研究聚焦于：如何让合成Aβ获得更接近脑源性种子的体内活性？
研究人员建立了长期海马脑片培养模型，将合成Aβ持续加入培养液，并一次性加入APP转基因小鼠脑提取物。数周后，脑片中形成大量Aβ沉积，并伴随小胶质细胞激活、树突棘丢失等病理；而固定灭活的脑片仅出现少量边缘沉积，提示活细胞环境是这一转化过程的重要条件。进一步回接实验显示，将含Aβ沉积的脑片匀浆注射入APP转基因小鼠脑内，可诱导明显的β-淀粉样变，播种活性显著高于单纯体外聚集的合成 Aβ。
这说明，活细胞环境能够促进合成Aβ发生种子诱导转化，使其获得更强的体内播种活性。
Aneuro作为ACROBiosystems百普赛斯专注神经科学研究的品牌，围绕Tau、α-Synuclein、APP及SOD1等靶点构建了PFFs产品矩阵。
PFFs的价值不仅在于形成纤维，更在于能否作为稳定、有效的“病理种子”诱导并再现疾病相关表型。为此，我们从聚集形态、招募活性、细胞诱导效率到类器官病理模型打造进行多层级验证，确认PFFs的结构与功能表现。
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电镜观测PFFs的聚集形态
使用透射电子显微镜（TEM）观察野生型和突变型Tau PFFs及α-syn PFFs的形态特征。负染TEM结果显示，无论是野生型还是突变型的Tau PFFs和α-syn PFFs，均呈现出直径在100至500 nm之间的纤维结构，大多数纤维呈直线状，偶尔出现扭曲。(A) Tau-441/2N4R PFFs（Cat. No. TAU-H5115）；(B) Tau-441 K18 (P301L) PFFs（Cat. No. TAU-H5113）；(C) α-syn PFFs（Cat. No. ALN-H5115）；(D) α-syn (A53T) PFFs（Cat. No. ALN-H5114）；标尺200nm。
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ThT荧光检测验证PFFs的招募活性
硫黄素T（ThT）是一种荧光染料，可以与富含β折叠的结构结合并增强荧光强度。在Tau的ThT测定中，Tau单体（蓝色曲线）聚集较慢，荧光在25小时后才开始上升；加入Tau PFFs（红色曲线）后显著加速了聚集，缩短了滞后期并增强了荧光强度；单独的Tau PFFs（橙色曲线）荧光无显著变化。
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细胞实验验证PFFs的高诱导活性
共聚焦显微镜下观察到，经Tau PFFs诱导的Tau-K18 (GFP) 稳转细胞株（Cat. No. CHEK-ATP087）中存在明显的Tau蛋白聚集。(A) 使用Lipo2000转染；(B) 使用Lipo2000与Tau单体蛋白共转染；(C) 使用Lipo2000与Tau PFFs共转染。
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PFFs用于类器官神经退行性疾病造模
在PD模型中，加入α-syn PFFs后，MAP2和TH的表达被破坏，表明成熟神经元（MAP2）和多巴胺能神经元（TH）受到了α-syn PFFs的损伤。
除PFFs外，Aneuro还可提供靶点蛋白、细胞株以及p-tau抗体等多类型产品。通过稳定高标准的产品体系与持续创新，为研究者提供更可靠的工具支持，助力推进神经药物开发进程！
参考文献
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Wu K M, Xu Q H, Liu Y Q, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease[J]. Science, 2025, 387(6736): 892-900.
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Burger D, Kashyrina M, Van Den Heuvel L, et al. Synthetic α-synuclein fibrils replicate in mice causing MSA-like pathology[J]. Nature, 2025, 648(8093): 409-417.
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Guo H, Savard A, Manser C, et al. Engineered autophagy receptors administered with extracellular vesicles eliminate pathological Tau and TDP-43[J]. Nature Biomedical Engineering, 2026: 1-19.
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Novotny R, Langer F, Mahler J, et al. Conversion of synthetic Aβ to in vivo active seeds and amyloid plaque formation in a hippocampal slice culture model[J]. The Journal of Neuroscience, 2016, 36(18): 5084-5093.
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