生物标志物：或为解码心肾代谢（CKM）综合征的“定量语言”

2026年6月，美国心脏协会等四大机构联合发布全球首部《心肾代谢（CKM）综合征管理指南》，正式将肥胖、糖尿病、慢性肾病与心血管疾病定义为统一疾病谱。CKM综合征并非简单合并症，而是一个渐进的病理生理过程，任一系统损伤均可加速其他系统恶化^[1]。这一框架的建立，对药物研发的适应症策略提出了根本性挑战：当一个候选药物可能同时影响心、肾、代谢三个系统时，传统"单器官"的研发路径已难以为继。

整合性评估的核心技术瓶颈，在于缺乏能够跨越心-肾-代谢边界的"通用定量语言"。 单一靶点的成功结合，未必能预示肾脏获益或心血管风险的降低。靶点确认后，研发者面临的是同一组追问：靶点结合是否确实发生？药效反应是否落在预期窗口？剂量优化以什么指标为锚？入组人群该拿什么标准来筛？生物标志物的精准检测，或是回答这些问题的定量语言。

FGF-21不是一个局部调节因子，而是一个全身性的代谢指挥官，在肝脏、脂肪组织、骨骼肌等多种代谢活跃组织中表达，对维持机体能量稳态和代谢平衡起关键作用^[2]。随着FGF-21类似物（如Efimosfermin alfa、Pegozafermin）进入临床，其精准检测已成为药效学研究的必要组成——动态监测FGF-21可有效评估药物诱导的生物学响应及通路调控状态，为机制验证与临床转化提供关键数据支持。

FGF21是一种内源性激素，对多个器官具有广泛的影响

真实样本值检测：在该测定中，选用77例健康人血清样本进行FGF-21浓度检测，检出率96%，检出浓度范围为26.8 – 918.2pg/mL, 平均值为282pg/mL。

如果说FGF-21反映药物对代谢通路的干预深度，基于空腹胰岛素（Insulin）与空腹血糖计算的HOMA-IR 能够定量评估代谢负荷，界定机体在代偿-失代偿连续谱系中的所处阶段。在CKM综合征分期体系下，该指标能够识别患者由1期（单纯脂肪蓄积）进展至2期（合并多项代谢危险因素）过程中的代谢恶化趋势；同时在代谢相关脂肪性肝炎、糖尿病肾病及特定心衰亚型的风险分层中，可辅助判断疾病进程、评估潜在干预时机。

真实样本值检测：在该测定中，选用32例健康人血清样本进行Insulin浓度检测，检出率100%，检出浓度范围为8.77 – 132.62μIU/mL, 平均值为22.41μIU/mL。

GDF-15通过特异性受体GFRAL及其共受体RET，激活下游Ras和PI3K/Akt等信号通路，介导多样的生物学功能。在心血管系统中，其通过HIF-1α和SMAD2/3改善心脏功能，在代谢中通过中枢调节食欲，在肾脏疾病中其水平与eGFR下降相关，具有明确的预后价值^[3]。在CKM综合征中，GDF-15覆盖诊断、治疗监测及预后评估，并可用于指导二甲双胍个体化剂量调整。动物研究亦显示，GDF-15类似物及抗GFRAL抗体等靶向该通路的干预策略，已在调节代谢参数和改善心室扩张方面展现出治疗潜力。

GDF-15在各组织中的RNA表达水平

为评估该检测方法的线性范围，我们在人血清样本中加入了高浓度GDF-15来配制高值样本，并对样本进行了梯度稀释，稀释比例分别为1:2、1:4、1:8和1:16。在这些血清样本中，GDF-15蛋白的平均检出率为109.23%。

流行病学数据显示，全球约20%的人群遗传性高表达脂蛋白(a) [Lipoprotein(a), Lp(a)]，其冠心病、中风及主动脉瓣狭窄风险升高2–3倍，传统降脂药疗效有限^[4]。血浆Lp(a)浓度主要由LPA基因KIV-2重复序列数量决定，这使Lp(a)定量成为反义寡核苷酸、siRNA（如Lepodisiran）等疗法的入组筛选硬性指标——其精度直接决定临床试验主要终点的成败。

载脂蛋白(a) (apo(a)) Kringle IV 型 2 (KIV-2) 重复序列数量与血浆脂蛋白(a) (Lp(a)) 浓度的关系

因此，Lp(a)的定量检测不再仅仅扮演“风险预测”的角色，而是成为了临床试验入组标准的“硬门槛”。缺乏高灵敏度的定量检测，研发团队不仅无法精准定义“目标获益人群”，无法确保对照组与试验组的基线均衡，更无法灵敏捕捉到RNA靶向干预后的疗效信号。

真实样本值检测：在该测定中，选用43例健康人血清样本进行LP(a)浓度检测，检出率100%，检出浓度范围为0.495 – 17.815μg/mL, 平均值为5.206μg/mL。

PCSK9血清浓度检测已广泛应用于PCSK9单克隆抗体及siRNA药物的临床研发，可作为反映靶点结合效率的药效学标志物，并支持给药方案优化。ANGPTL3则主要用于难治性血脂异常及混合型高脂血症相关药物开发，其基线水平可结合血脂谱及临床特征支持患者分层分析，给药后的浓度变化可作为靶点抑制程度及药效动力学的重要评价指标。联合Lp(a)等关键脂质生物标志物，可构建覆盖CKM综合征药物研发中脂质管理维度从基线患者分层、靶点验证到药效学评价的系统化生物标志物体系。

为评估该检测方法的线性范围，我们在人血清样本中加入了高浓度PCSK9来配制高值样本，并对样本进行了梯度稀释，稀释比例分别为1:2、1:4、1:8和1:16。在这些血清样本中，PCSK9的平均检出率为100.6%。

为评估该检测方法的线性范围，我们在人血清样本中加入了高浓度ANGPTL3来配制高值样本，样本按1:2、1:4、1:8、1:16和1:32的比例进行梯度稀释。在血清样本中，ANGPTL3的平均检出率为101.7%。

CKM综合征的提出，打破了心、肾、代谢各领域各自为政的研发路径。当一个候选药物可能同时影响三个系统时，研发者必须回答的问题不再是"它有效吗"，而是"在哪个系统起效、在哪个系统脱靶、用哪个指标来读疗效信号、拿什么标准来筛入组人群"。生物标志物检测，或是回答这些问题的定量语言。ACROBiosystems百普赛斯提供经过多种生物样本验证的即用型Biomarker ELISA检测试剂盒，在真实生物样本中经过全面性能验证，满足药物研发及临床试验对精确性、特异性、灵敏度及批间一致性的要求。

参考文献

1. Avogaro A, Gori M, Grandaliano G, et al. Implementing sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors in cardiovascular–kidney–metabolic syndrome: a multidisciplinary expert perspective[J]. European Heart Journal‐Cardiovascular Pharmacotherapy, 2026: pvag020.

2. Xie T, Leung P S. Fibroblast growth factor 21: a regulator of metabolic disease and health span[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2017, 313(3): E292-E302.

3. Tiwari K, Saravanan A, Anil A, et al. Molecular and Functional Significance of Growth Differentiation Factor-15: A Review on Cardiovascular-Kidney-Metabolic Biomarker[J]. Current Cardiology Reviews, 2025, 21(3): E1573403X332671.

4. Lee J H. Lipoprotein (a) metabolism and emerging therapeutic targets: current insights and future perspectives[J]. Cardiovascular Prevention and Pharmacotherapy, 2026, 8(1): 1-15.