IL-7共偶联LNP：突破体内CAR-T疗法瓶颈的关键“第三信号”

T细胞，作为人体免疫系统的“特种部队”，一直以来都是基因治疗和细胞工程领域的明星靶点。然而，如何高效地在体内直接改造这些细胞，而无需经历复杂、昂贵的体外操作，是该领域长期追求的“圣杯”。抗体偶联的脂质纳米颗粒（LNP）技术被视为最有潜力的非病毒载体之一。

但此前的LNP平台存在一个致命短板：它们主要提供了T细胞激活的“信号1”（由T细胞受体（TCR）识别抗原肽-MHC复合物触发）和“信号2”（由CD28等共刺激分子与APC表面的配体结合提供），却唯独缺少关键的“信号3”（可溶性细胞因子（如IL-7、IL-2等）与T细胞表面细胞因子受体结合后传递的增殖与存活信号）。没有信号3，T细胞的激活、扩增和持久性都大打折扣，导致体内转染效率低下。

约翰斯·霍普金斯大学研究团队近日在Biomaterials期刊上发表的一项突破性研究Cytokine co-presentation on targeted lipid nanoparticles enhances in vivo T cell engineering，为解决这一痛点提供了精妙的答案。他们开发的新型LNP，成功地将白细胞介素-7（IL-7）与抗CD3和抗CD28抗体共同偶联于LNP表面，实现了信号1、2、3的共呈递。

Graphical abstract

这项技术的核心创新在于“共呈递”而非“混合”。与仅偶联抗体的LNP（aCD3/aCD28 LNP）相比，IL-7的加入并非简单叠加，而是带来了质的飞跃。在体外实验中，aCD3/aCD28/IL-7 LNP的转染效率远超抗体-only LNP或单独添加可溶性IL-7的对照组。这种增强不仅体现在更多T细胞摄取了LNP，更体现在每个成功摄取的细胞中转基因表达水平的大幅提高，真正实现了“1+1+1 > 3”的协同效应。在初始T细胞中，这些新型LNP能将转染与增殖“耦合”。这意味着，经过改造的细胞不仅表达了目标基因，还获得了增殖能力，这为后续产生足够数量的治疗性细胞奠定了基础。

Fig. 1. aCD3/aCD28/IL-7-conjugated LNPs enhance particle uptake, transgene expression, and proliferation of primary human T cells in vitro.

除此之外，研究团队还展示了令人振奋的体内数据。在B6小鼠体内，未偶联的LNP主要转染肝脏，而信号偶联的LNP（无论是否含IL-7）则表现出明显的脾脏趋向性。值得注意的是，aCD3/aCD28/IL-7 LNP在器官层面的生物分布与aCD3/aCD28 LNP没有显著差异，但在T细胞层面，IL-7偶联组实现了脾脏T细胞转染的显著提升，同时肝脏T细胞转染显著降低。这意味着IL-7并非改变了颗粒的器官分布，而是在脾脏微环境中更有效地引导了T细胞特异性转染。

研究团队将编码抗小鼠CD19-CAR的mRNA包装入aCD3/aCD28/IL-7 LNP，两次静脉注射（共20 μg mRNA）后成功在小鼠体内生成功能性CAR-T细胞。这些体内生成的CAR-T细胞实现了多器官B细胞清除，这种在不改变整体器官分布的前提下，实现“精准换乘”的能力，对于提高疗效、降低脱靶毒性至关重要。

各器官B细胞清除率对比

作为概念验证，研究团队展示了该平台最令人期待的应用：递送嵌合抗原受体（CAR）mRNA。他们利用aCD3/aCD28/IL-7 LNP，在体内成功生成了功能性的CAR-T细胞，并实现了对CD19+靶标B细胞的高效清除。该平台不仅证明了其能递送具有治疗意义的mRNA载荷，更展示了IL-7偶联带来的系统性优势——在多个器官中实现了更优的B细胞清除效果。IL-7的选用绝非偶然，该研究及先前发表在PNAS上的工作指出，IL-7能够选择性上调T细胞中与蛋白质翻译相关的基因组通路。这意味着，IL-7不仅作为一个信号分子，更是一个“翻译增强剂”，使得递送入胞内的mRNA能更高效地表达出功能性蛋白。这种独特的双重功能，使得IL-7在众多候选细胞因子中脱颖而出。

参考文献

Patel, Milan et al. “Cytokine co-presentation on targeted lipid nanoparticles enhances in vivo T cell engineering.” Biomaterials, vol. 336 124429. 8 Jul. 2026, doi:10.1016/j.biomaterials.2026.124429