超越双抗：多特异性抗体如何突破疗效天花板？

代表性多特异性抗体的作用机制与设计策略

在多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中，双抗已证明了其临床价值，但抗原逃逸导致的耐药仍是顽疾。三特异性抗体通过同时靶向多个抗原，正试图关上逃逸之门。

以强生的JNJ-5322（BCMA×GPRC5D×CD3）为代表，该分子通过独特的结合域同时捕捉BCMA和GPRC5D两个肿瘤抗原²。这种“双重锁定”不仅能覆盖单阳性表达的癌细胞，更能有效防止因抗原丢失引发的耐药。

实体瘤的异质性和免疫抑制性微环境一直是抗体药物的“禁区”。三特异性抗体通过整合检查点阻断与抗血管生成，为破局提供了全新思路。

基石药业开发的CS2009（PD-1 × VEGF × CTLA-4）依托三靶点协同机制，同步逆转T细胞耗竭、激活T细胞应答、抑制肿瘤血管生成，通过多维度重塑免疫抑制性微环境，驱动“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。

CS2009作用机制示意图⁴

2026 ASCO公布的I/II期数据显示，CS2009在多个实体瘤中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。一线PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）单药治疗ORR达81.3%、疾病控制率（DCR）100%；PD-L1阴性/低表达鳞状NSCLC联合化疗ORR达75.0%，其中PD-L1完全阴性亚组ORR高达100%。在传统免疫治疗获益受限的错配修复功能完整/微卫星稳定型转移性结直肠癌（pMMR/MSS mCRC）等“冷肿瘤”中也观察到积极疗效，进一步验证了其通过重塑肿瘤微环境克服免疫耐药的潜力。

在自身免疫疾病中，单一细胞因子的阻断往往难以触及疗效天花板。三特异性抗体提供了一种被称为“更大范围的清理（A bigger mop）”的策略¹。

辉瑞的Tilrekimig（IL-4 × IL-13 × TSLP）相比于仅阻断下游信号的单抗，同时封锁了中下游效应（IL-4/13）和上游诱导环节（TSLP），能够更广泛、更深刻地平息2型炎症反应。

从双特异性抗体到多特异性抗体，抗体药物研发正从“双靶点协同”迈向“多通路精准调控”的新阶段。无论是破解血液瘤抗原逃逸、重塑实体瘤免疫微环境，还是实现自身免疫疾病更全面的炎症控制，多特异性抗体都展现出突破现有治疗瓶颈的巨大潜力。

为助力多抗研发从分子设计走向功能验证与临床转化，我们可提供覆盖从早期发现到质检放行的系统化工具组合，包括覆盖多抗开发的一系列高质量热门靶点蛋白及功能细胞株、TCR-CD3复合物、专业分析服务等，支持从分子筛选、亲和力评估到细胞功能验证及质量控制等关键研究环节。

参考文献