- 移动端
北京百普赛斯生物科技股份有限公司品牌商
14 年
手机商铺
- NaN
- 0
- 0
- 2
- 2
推荐产品
公司新闻/正文
为什么PD-1难复制：CAS综述给IO行业画的下一张地图
27 人阅读发布时间：2026-08-06 16:11
2014年，pembrolizumab获FDA批准，PD-1/PD-L1抑制剂正式开启肿瘤免疫治疗的新纪元。十余年间，这一通路覆盖超过15个适应症，撑起近500亿美元的全球市场。然而数据冷峻：即便在PD-L1高表达的患者中，仍有超过50% 对治疗无响应。胰腺腺癌、胶质母细胞瘤、微卫星稳定型结直肠癌等冷肿瘤几乎完全耐药。
-
核心问题：为什么PD-1能成？下一个PD-1在哪？
CAS团队用自然语言处理技术（NLP）梳理了超过35万篇免疫肿瘤学文献，本文基于这篇综述展开一张阶段演化图谱 —— 从已批准靶点到临床前候选。（原文链接：#lessons-learned-and-next-steps-for-immuno-oncology-targets）
Figure 1: Overview of various emerging immune-oncological targets based on their clinical stage and mechanism. Source: CAS Content Collection.
自pembrolizumab获批以来，除PD-1/PD-L1外，已有5类免疫肿瘤学靶点迎来FDA批准药物：
-
CTLA-4：以ipilimumab和tremelimumab为代表，靶向T细胞在淋巴器官中的启动阶段，是免疫检查点阻断的先驱。
-
CDK4/6：以palbociclib、ribociclib和abemaciclib为代表，最初作为细胞周期抑制剂获批，后续研究揭示其同时具有临床相关的免疫调节效应，能将免疫学上的冷肿瘤重新致敏，诠释了靶向癌基因的药物如何被重新定位为免疫调节剂。
-
TROP-2：以sacituzumab govitecan为代表，作为抗体药物偶联物（ADC），在精准杀伤肿瘤细胞的同时触发免疫原性细胞死亡，释放抗原并启动免疫应答，尤其与检查点阻断联用时效果显著。
-
Nectin-4：以enfortumab vedotin为代表，同样是ADC，通过靶向细胞毒杀伤联合免疫调节发挥双重作用。
-
LAG-3：以relatlimab联合nivolumab为代表，继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后第三个获批的免疫检查点靶点，验证了PD-1之外的耗竭T细胞程序同样可行，且安全性特征更优。
5个靶点、5条不同的免疫激活路径 —— 检查点多样化、免疫调节小分子、免疫原性细胞毒平台。但单靶点缓解率仍然有限、冷肿瘤依然难以触达，行业需要更多候选。
上述5个靶点的获批证明，免疫肿瘤学的版图远不止PD-1一条通路。然而，获批只是起点——更多靶点正在III期临床中接受更严苛的检验。
关键验证期：4个III期靶点的喜与忧
-
TIGIT：以tiragolumab、domvanalimab等为代表，基于扎实的临床前数据和鼓舞人心的II期结果推进到III期，却接连遭遇失败：肺癌III期试验未达终点，黑素瘤III期因安全性问题被终止。转机出现在Gilead与Arcus的domvanalimab——Fc段沉默化抗TIGIT抗体，在胃癌II期展现阳性信号。这提示：TIGIT靶点本身可能没有问题，问题出在第一代抗体的设计。
-
TIM-3：Novartis的sabatolimab II期未达后停止；GSK的cobolimab III期未能改善总生存。但cobolimab仍在儿科肿瘤和晚期肝癌中评估，多个双特异性抗体展现前景。
-
CD47：尽管临床前理论根基扎实（阻断"别吃我"信号），但临床转化之路仍然曲折，多个候选分子在临床中遭遇疗效与安全性的双重挑战。
-
B7-H3（CD276）：功能性受体仍未完全明确。GSK的risvutatug rezetecan（抗B7-H3 ADC）已进入III期。CAR-T、双特异性抗体等多条路线同步推进。
TIGIT、TIM-3、CD47的挫折可能不等于靶点失败 —— 更可能是第一代分子设计策略存在局限。
下一波入场：5个早期临床靶点
这些早期临床阶段候选靶点凸显了免疫肿瘤学领域不断扩展的格局，并凸显了通过新途径补充既有检查点的新机遇。
CAS总结的5个早期临床靶点概览
Figure 2: (A) The number of ligands and (B) ligand types reported against each target. Source: CAS Content Collection.
这些临床案例表明，一个靶点能否真正取得成功，不仅取决于其生物学基础，也与药物模态、患者选择及联合治疗策略密切相关。
Lessons Learned：PD-1成功背后，有何启发
-
PD-1为什么能成？ CAS原文写道：“The success of PD-1/PD-L1 blockade highlights the importance of targeting immune evasion mechanisms that are evolutionarily dominant and spatially confined to the tumor microenvironment.”即PD-1/PD-L1锁定的，是肿瘤必须依赖且只在肿瘤里起作用的免疫逃逸机制，许多新检查点缺少这两个条件。
同一靶点，不同模态，结局天差地别。 B7-H3在不同模态面前表现完全不同；Arginase-1小分子失败但疫苗成功；TIGIT第一代折戟但Fc-silenced带来转机。从配体数据看，CDK-1约91,000个、HPK1约40,000个、STING-1约21,000个。选对靶点只是起点，选对模态才是决胜。
未来十年：从 “组合拳” 到 “精准匹配”。 从 “检查点组合” 走向 “机制驱动 + 生物标志物指导 + 模态精准匹配"—— 可能是IO行业下一个十年的路线图。
IO研发工具箱
ACROBiosystems百普赛斯精准贴合行业研发热点与需求，开发了涵盖500+免疫检查点相关的全链条产品，包括高活性靶点蛋白、抑制剂筛选试剂盒、功能细胞株、血药浓度检测试剂盒等特色产品，全面覆盖从新兴靶点验证、抗体筛选与表征、生产质控到临床前/临床研究的全流程，助力加速免疫检查点抗体药物的研发进程与临床转化效率。
|
PD-1 |
PD-L1 |
PD-L2 |
|
B7-H5 |
BTLA |
CD80(B7-1) |
|
CD47 |
CTLA-4 |
LAG-3 |
|
TIM-3 |
BAFF |
APRIL |
|
B7-H3 |
B7-H4 |
DR3 |
|
TACI |
TIGIT |
|
-
MALS验证CTLA-4二聚体结构
The purity of Human CTLA-4, His Tag (Cat. No. CT4-H52H9) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 45-60 kDa verified by SEC-MALS.
-
PD-1与Cadonilimab结合活性经ELISA验证
Immobilized Cadonilimab at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (Routinely tested).
-
LAG3与抗体的结合活性经SPR验证
Anti-LAG-3 MAb (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-Human IgG Fc antibodies surface, can bind Human LAG-3, His Tag (Cat. No. LA3-H5222) with an affinity constant of 4.57 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
ACROBiosystems
inquiry@acrobiosystems.com
15117918562
（备注：姓名+公司）