攻坚破局！渐冻症治疗探索“去毒保蛋白”新解法

TDP-43在正常状态下，主要存在于细胞核内，参与RNA剪接、运输等过程，维持神经元正常生理功能，是神经系统不可或缺的关键蛋白。但在约97%的ALS病例中，TDP-43会出现异常的核内缺失和细胞质积累，进一步形成异常凝聚物和聚集体。这些病理性TDP-43会干扰神经元正常功能，并与线粒体等细胞过程异常相关，最终推动运动神经元损伤和死亡，导致患者逐渐出现肌肉无力、萎缩和运动功能丧失。

 

TDP-43病理导致运动神经元功能异常与退变

目前ALS治疗的核心难点在于，TDP-43无法被直接清除。因为该蛋白是神经元生存的必需蛋白，非选择性清除可能同时损害其正常生理功能，这也是过往全球ALS靶向治疗研究屡屡碰壁、难以突破的关键症结。

针对这一痛点，王兴龙团队提出了创新性研究猜想：TDP-43的致病毒性并非全域存在，而是集中于蛋白的局部特定片段。基于这一特性，通过技术手段精准靶向、干预致病区域，即可在消除蛋白毒性的同时，保留TDP-43的正常生理功能，实现安全、有效的靶向治疗。

为验证猜想，研究团队通过测绘TDP-43氨基酸序列，最终精准定位致病核心位点——蛋白C端低复杂度结构域内320至340位氨基酸的保守区。该片段是进化高度保守的特殊区域，也是蛋白异常聚集、产生毒性的核心源头，大多数与TDP-43相关的疾病突变集中于其LCD。细胞与小鼠实验充分证明，去除该毒性片段后，神经元凋亡大幅减少，小鼠ALS症状显著缓解，而TDP-43的核心RNA剪接功能未见明显受损，证实了“局部致毒、整体有益”的核心机制。

锁定毒性开关后，团队通过近19万个化合物的大规模虚拟筛选，成功甄别出靶向小分子XL20。这款小分子具备两大核心优势，一是可穿透血脑屏障，顺利抵达中枢神经病变区域，解决了多数脑部药物穿透性不足的难题；二是作用机制精准温和，不会清除TDP-43蛋白，仅特异性结合毒性保守区，阻断蛋白异常聚集与错位，同时尽可能保留正常功能。动物模型与患者干细胞实验数据亮眼，XL20可有效保护运动神经元、延长患病小鼠生存期、改善运动能力，还能逆转已发生的神经损伤。

小分子XL20的发现与靶向结合机制示意

该研究的价值不止于发现XL20这一候选小分子，更在于提出了一种新的TDP-43干预思路。过去，针对异常蛋白的治疗探索往往聚焦于减少或清除病理性蛋白，但对于TDP-43这类兼具正常生理功能与病理毒性的蛋白，简单地“一刀切”并不可取。此次研究发现，与其试图清除整个TDP-43，不如锁定决定其病理行为的关键区域，通过精准调控抑制蛋白毒性，同时尽可能保留其正常功能。这种“去毒保功能”的策略，为TDP-43相关疾病的干预提供了新的研究方向。

而TDP-43异常病理并不局限于ALS，在阿尔茨海默病、LATE等多种神经退行性疾病中也可以观察到TDP-43异常聚集。这意味着，针对TDP-43关键区域的精准调控策略，未来或许有望从ALS进一步拓展至其他TDP-43相关疾病，为相关疾病的机制研究和潜在干预策略开发提供新的思路。

从疾病机制解析，到早期诊断探索，再到潜在治疗策略开发，这一切都离不开高质量研究工具的支持。Aneuro作为ACROBiosystems百普赛斯旗下专注于脑神经科学的品牌，提供靶点蛋白、预制前体纤维（Pre-formed Fibrils, PFFs）、细胞株以及p-tau 抗体等多类型产品。通过稳定高标准的产品体系与持续创新，希望为研究者提供更可靠的工具支持，助力从机制理解到干预策略的持续推进！

Human TDP-43, His Tag (Cat. No. TD3-H5145) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.

参考文献

1. Gao J, Shukla D, Ding M, et al. Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice[J]. Nature Aging, 2026: 1-17.

2. Babazadeh A, Rayner S L, Lee A, et al. TDP-43 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases: Focusing on motor neuron disease and frontotemporal dementia[J]. Ageing Research Reviews, 2023, 92: 102085.

 

 

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